言语和行为异常导致的全局发展延迟

有证据表明全局发育迟缓伴言语和行为异常（GDSBA）是由染色体 22q13 上TNRC6B 基因（ 610740 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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伴有言语和行为异常的全面发育迟缓（GDSBA）的特征是从婴儿期或幼儿期就明显出现发育迟缓。受影响的个体在 3 岁时走路时的精细和运动技能轻度延迟，智力发育轻度受损，言语和语言延迟，以及可变的行为异常，主要是自闭症和多动症。一些患者可能有额外的非特异性特征，例如面部畸形、近视或斜视，以及骨骼缺陷，包括关节过度活动、扁平足或纤细的手指（Granadillo 等人的总结，2020 年）。

▼ 临床特点
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艾辛等人（2019 年）报告了一名 4 岁女孩（患者 15），其整体发育迟缓与 TNRC6B 基因的从头杂合突变相关。她因儿童言语失用症（CAS）和运动发育受损而出现言语迟缓。临床细节有限，但注意到她的智商平均。该患者是从 19 名接受全基因组测序的 CAS 患者队列中确定的。

格拉纳迪罗等人（2020）报告了 17 名不相关的患者，年龄从 3 岁到 17 岁不等，发育迟缓，表现为轻度行走迟缓、智力发育受损以及言语和语言迟缓。在遗传分析确定了 TNRC6B 基因中的杂合突变后，通过 GeneMatcher 程序促进的多个机构的合作努力确定了患者。患者行走年龄在 11 至 36 个月之间；有些人有张力减退。IQ 在测量和可用时介于 50 到 113 之间，平均为 73。不到一半的人有畸形的面部特征，包括三角脸、小颌、低位或突出的耳朵、下斜的睑裂、前倾的鼻孔和斜视。在一些患者中观察到的其他特征包括近视、小关节过度活动、纤细的手指、扁平足、和腹股沟疝气。几乎所有患者都接受了特殊的治疗服务。

▼ 遗传
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Granadillo 等人在 GDSBA 患者中发现的大部分 TNRC6B 基因杂合突变（2020）从头发生。在 3 名患者中，突变是从轻度受影响的父母遗传的，符合常染色体显性遗传和不完全外显率。

▼ 分子遗传学
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在患有 GDSBA 的 4 岁女孩（患者 15）中，Eising 等人（2019）在 TNRC6B 基因（W680X; 610740.0001 ）中发现了一个 de novo 杂合无义突变。该突变是通过全基因组测序发现的，并通过 Sanger 测序证实。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。

在 17 名与 GDSBA 无关的患者中，Granadillo 等人（2020）在 TNRC6B 基因中鉴定了 17 个不同的杂合突变（参见，例如，610740.0002 - 610740.0006）。通过 GeneMatcher 计划促进的多个机构之间的合作努力确定了患者。大多数患者是通过外显子组测序确定的；一些针对下一代测序。由 Sanger 测序证实的突变在包括 gnomAD 在内的几个公共数据库中都不存在。10 种突变被确认为从头发生，3 种遗传自轻度受影响的父母，4 种具有未知的分离状态。有 7 个无义、5 个移码、2 个剪接位点、2 个基因内缺失和 1 个错义变体。大多数发生在外显子 5，表明可能是一个热点，尽管外显子 5 是最大的外显子。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预测所有这些都会导致功能丧失和单倍体不足。