BARALLE-MACKEN 综合征

有证据表明 Baralle-Macken 综合征（BARMACS）是由染色体 11p15 上COPB1 基因（ 600959 ）的纯合突变引起的。

▼ 说明
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Baralle-Macken 综合征（BARMACS）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是婴儿时期明显的全面发育迟缓、行走困难或无法行走，以及智力发育受损，言语不佳或无法说话。受影响的个体会出现早发性白内障；有些人可能有小头畸形。其他更多可变特征可能包括畸形面部特征、代谢异常、痉挛和淋巴细胞减少（Macken 等人的总结，2021 年）。

▼ 临床特点
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麦肯等人（2021）报告了 6 名女孩，年龄从 11 岁到 18 岁不等，她们来自 2 个无血缘关系的波兰罗姆人（家庭 1）和沙特（家庭 2）血统，患有综合征性神经发育障碍。患者在婴儿期表现为肌张力减退和全面发育迟缓，表现为步态不稳（家族 1）或无法行走（家族 2）的行走延迟。他们的智力发育也严重受损，言语不佳或无法说话；1 名儿童因 GJB2 基因突变而失聪（ 121011）。家族 1 的姐妹在 13 岁和 7 岁时患上白内障，而家族 2 的患者则更早地发生白内障。尽管有这些表型相似之处，但每个家族都有额外的独特特征。家族 1 的姐妹有代谢异常，包括胰岛素抵抗、腋窝棘皮症、BMI 增加、面部多毛症、皮纹和初潮提前。这些姐妹也有畸形特征，包括上斜的睑裂、高窄的上颚、变细的手指、后凸畸形和足部畸形。一个有可以控制的局灶性癫痫发作。家族史显示，家族 1 中患者的 3 名表亲患有小头畸形和发育迟缓，并在儿童早期死亡。家庭 2 中的患者因痉挛和肌张力障碍而坐在轮椅上。此外，他们有 T 细胞淋巴细胞减少症的免疫缺陷和对刺激的抗体反应受损。没有注意到畸形特征。

▼ 遗传
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Macken 等人报告的家族中 BARMACS 的遗传模式（2021）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在来自 2 个与 BARMACS 无关的近亲家庭的 6 名女孩中，Macken 等人（2021）在 COPB1 基因中发现了 2 个不同的纯合突变，一个剪接位点突变（ 600959.0001 ）和一个错义突变（F551V; 600959.0002））。通过全外显子组或全基因组测序发现的突变与家族中的疾病分开。gnomAD 数据库中也不存在。HEK293 细胞中错义突变的转染导致突变蛋白水平轻度降低，表明不稳定。与野生型相比，将错义突变转染到视网膜 RPE 细胞中显示出突变蛋白的弥散定位，这在高尔基体的定义模式中可见。作者得出的结论是，这些发现代表了高尔基体到 ER 内体循环的缺陷，突变体β-COP 异常保留在高尔基体中；他们假设了变体的亚形效应。

▼ 动物模型
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麦肯等人（2021）发现 CRISPR/Cas9 介导的热带病菌中 copb1 基因的破坏会导致突变动物的小头畸形、白内障和偶尔的无眼症。一些动物表现出轻微的前脑异常。