家族性高胆固醇血症 2

这个条目家族hypercholanemia-2（FHCA2）通过在SLC10A1基因（NTCP;纯合的或杂合化合物突变引起182396）上14q24染色体。

▼ 说明
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家族性高胆碱血症-2（FHCA2）是一种常染色体隐性先天性代谢错误，其特征是从婴儿期开始就明显的结合胆汁盐的血浆水平持续升高。大多数患者无症状且没有肝功能障碍，尽管一些新生儿可能有暂时性黄疸或暂时性肝酶升高。这些异常会随着年龄的增长而改善。胆汁酸缺陷会导致脂溶性维生素（包括 D 和 K）的吸收受损，导致骨矿物质密度降低或凝血酶原时间（PT）延长（Deng 等，2016和Liu 等，2017 的总结）。

有关 FHCA 遗传异质性的讨论，请参阅 FHCA1（ 607748 ）。

▼ 临床特点
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瓦兹等人（2015）报道了一名 5 岁女孩，其父母为阿富汗近亲所生，在没有肝功能障碍、黄疸、瘙痒或脂肪泻的情况下，血清胆汁盐水平持续升高。她缺乏脂溶性维生素，包括 D、K 和 A。她的骨密度降低，PT 轻度延长。她还患有婴儿肌张力减退、运动发育早期延迟以及需要特殊教育的轻度言语和学习困难。然而，她的社会发展良好，认知功能有进步。目前尚不清楚这些后一种神经系统特征是否与胆盐异常有关。

邓等人（2016）报道了一名患有 FHCA2 的 30 个月大的中国男孩。他在 2 个月大时因轻度黄疸而被发现血清总胆汁酸水平和直接胆红素升高。他还出现暂时性肝酶升高和胆汁淤积，这可能是由于额外的压力因素造成的，包括剖腹产。到 6 个月时，黄疸和胆红素和肝酶升高已经消退，但总胆汁酸水平仍然升高。没有肝肿大或肝功能障碍的证据。血清维生素D水平偏低，但无明显吸收不良表现。神经发育和社交互动正常。

刘等人（2017）确定了 8 名中国人患有 FHCA2。所有人都患有持续性高胆碱血症，包括结合型和非结合型，以及通常与骨质减少或骨质疏松症相关的低维生素 D 水平。否则，患者是无症状的。维生素 A 水平和出血时间正常。更详细的实验室研究显示脂质和性激素参数存在一些不一致的异常，尽管它们都具有正常的第二性征并且可以生育。

邱等人（2017）报道了 2 名无关的中国婴儿，他们在出生后不久就出现皮肤和巩膜黄疸，但没有肝肿大或任何其他全身异常。实验室研究显示高胆红素血症和总胆汁酸升高。两名患者的黄疸和胆红素升高对光疗有反应，但胆汁酸水平升高持续存在。

李等人（2018）报道了一名 34 个月大的中国男孩，他在 3.3 个月时出现黄疸和肝肿大，与维生素 D 水平降低和间接胆红素和总胆汁酸增加有关。肝活检显示肝细胞气球样变、胆汁淤积巨细胞和结构扭曲。治疗后，胆红素、转氨酶水平和肝脏大小显着改善，而高胆碱血症仍然存在。他表现出正常的精神运动发育和良好的生长参数。

▼ 遗传
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Vaz 等人报道的家族中 FHCA2 的遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在一个 5 岁女孩中，出生于阿富汗近亲父母，患有 FHCA2，Vaz 等人（2015）在 SLC10A1 基因（R252H; 182396.0001 ）中发现了纯合错义突变。转染 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，突变导致钠依赖性牛磺胆酸盐转运的 Vmax 降低，尽管仍有约 10% 的残留活性。变体蛋白未正确糖基化并且未定位于质膜。这种将胆汁酸转运至肝脏的功能障碍被认为是在患者中观察到的血清胆汁酸升高的原因。

在一名 30 个月大的 FHCA2 中国男孩中，Deng 等人（2016）在 SLC10A1 基因（S267F; 182396.0002 ）中发现了纯合错义变异。通过 Sanger 测序证实的变异与家族中的表型分离。S267F 变异被认为是一种多态性，因为它在健康中国对照中的等位基因频率为 4.7%。这些发现与其他研究一致，表明这种多态性在东亚国家（包括中国和越南）中很常见，但在欧洲、非洲或西班牙裔国家并不常见。邓等人（2016）注意到 SLC10A1 是人类乙型和丁型肝炎病毒的功能受体，S267F 突变会削弱培养中的 HBV 感染；这种变异等位基因与人类对慢性乙型肝炎的抵抗力有关。该人群中的高等位基因频率可能是阳性选择的结果，因为乙型肝炎在这些地区更为普遍。

刘等人（2017）鉴定了 8 名 FHCA2 与 SLC10A1 基因纯合 S267F 变异相关的中国人（ 182396.0002 ）。李等人（2018）还描述了一个 FHCA2 的中国男孩，他携带纯合子的 S267F 变体。

在 2 名与 FHCA2 和新生儿高胆红素血症无关的中国婴儿中，Qiu 等人（2017）在 SLC10A1 基因中鉴定出复合杂合变体：S267F 和 I88T（ 182396.0003 ）。通过 Sanger 测序发现的变异在两个家族中都与疾病分离。I88T 不存在于 1000 Genomes Project、Exome Sequencing Project 或 ExAC 数据库中，但在 150 个健康中国对照中的 1 个中发现（等位基因频率为 0.67%）。未对 I88T 变体进行功能研究，但分子建模表明它可能会改变分子的构象。

▼ 动物模型
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毛等人（2019）发现 Slc10a1 缺失小鼠的血清胆汁酸水平升高，而且随着年龄的增长而逐渐降低。来自突变小鼠的肝组织的转录组分析显示出几种改变，包括胆汁酸合成的抑制、胆汁酸解毒的增强、胆汁酸转运的改变和磺基转移酶基因的表达增加，这可能反映了代偿机制。