细胞色素 P450，亚家族 I，多肽 2

CYP1A2 基因编码参与非那西丁 O-脱乙基化的 P450 酶。它是几种形式的细胞色素 P-450 中的一种，这些细胞色素 P-450 已从人肝微粒体中纯化为电泳均一性（Guengerich 等人，1986 年）。P1-450（CYP1A1; 108330 ）和 P3-450 是二恶英诱导型 P450 基因家族的两个成员。

▼ 克隆与表达
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贾斯瓦尔等人（1987）分离出对应于 CYP1A2 基因的 cDNA。推导出的 515 个残基蛋白质的分子量为 583 kD。非那西丁 O-脱乙基酶在分子量、氨基酸组成、催化活性和免疫化学特性方面与另一种显示遗传多态性的细胞色素 P-450 酶异喹喹 4-羟化酶（ 124030 ）不同。

巴特勒等人（1989）审查了非那西丁 O-脱乙基酶，也称为 P450（PA），是 CYP1A2 基因产物的证据。

▼ 基因结构
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池屋等人（1989）发现人类 CYP1A2 基因几乎跨越 7.8 kb 并包含 7 个外显子。第一个外显子是非编码外显子。在 CYP1A2 和 CYP1A1 之间，外显子 2、4、6 和特别是 5 在核苷酸和碱基总数方面都非常保守。然而，这两个基因的调控元件在位置上似乎不同。

▼ 测绘
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通过体细胞杂交分析，Jaiswal 等人（1987）确定 P3-450 和 P1-450 基因座都位于人类 15 号染色体上。在小鼠和仓鼠中，这 2 个基因位于甘露糖磷酸异构酶（MPI）基因座的等价物附近（ 154550 ）。人也是如此。MPI 位于 15q22-qter 区域。2 个 CYP1 基因彼此相距在 25 kb 之内，并且可能没有被其他基因隔开（Nebert，1988）。

▼ 基因功能
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超过 20 种临床使用的药物部分或主要由 CYP1A2 代谢，包括咖啡因、茶碱、丙咪嗪、氯氮平和普萘洛尔。CYP1A2 占人肝脏细胞色素 P450 的近 15%（Shimada 等，1994）。CYP1A2 在男性中的活性高于女性，并被口服避孕药抑制。CYP1A2 的诱导物包括十字花科蔬菜（Vistisen 等，1992）。吸烟也被证明会增加 CYP1A2 的活性（Sesardic 等人，1988 年）。

巴特勒等人（1989）报道，人肝微粒体咖啡因 3-去甲基化是人体内咖啡因生物转化的初始主要步骤，由 CYP1A2 选择性催化。作者建议，人类咖啡因 3-去甲基化活性的变化可用于表征芳胺 N-氧化表型，这可能在个体间对芳胺诱导的癌症的易感性中起作用。例如，已证明吸烟者的咖啡因代谢率增加，血浆半衰期是不吸烟者的二分之一。此外，咖啡因代谢率因人而异，因为据报道咖啡因的半衰期值为 1.5 至 9.5 小时。

▼ 分子遗传学
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Shahidi（1967）描述了对乙酰苯乙胺易感性的家族性发生，这表明 CYP1A2 作用中的遗传因素。

德文郡等（1983）证明了非那西丁 O-去乙基化的遗传多态性，5% 到 10% 的人群缺乏这种活动。

在人类肝脏样本中，Ikeya 等人（1989）发现 CYP1A2 mRNA 水平的差异超过 15 倍，Schweikl 等人（1993）观察到超过 40 倍的差异。这些发现表明组成型和/或诱导型 CYP1A2 基因表达的遗传决定差异。

中岛等人（1999）和Sachse 等人（1999）报道了 CYP1A2 基因中的单核苷酸多态性（SNP）导致高诱导性。

Tantcheva-Poor 等人在 786 名白人个体中测试了来自唾液浓度的咖啡因清除率（1999）发现 CYP1A2 活性受每天喝咖啡量、吸烟量和居住国的影响，保加利亚和斯洛伐克的活性低于德国。这些和其他研究的协变量解释了整体变异的 37%。调整协变量效应后，未发现 CYP1A2 活性的相对多态性。

拉斯穆森等人（2002）确定了 378 对丹麦双胞胎在口服单剂量 200 毫克咖啡因后 6 小时尿液样本中的咖啡因比率。平均咖啡因比率为 5.9 +/- 3.4。男性与女性、吸烟的男性和女性与不吸烟的同性别者相比，以及未服用口服避孕药的女性与服用口服避孕药的女性相比，咖啡因比率在统计学上显着更高。

在遗传性研究中，Rasmussen 等人（2002）调查了 49 对单卵双胞胎和 34 对同性异卵双胞胎在不吸烟和不使用口服避孕药的情况下一致。咖啡因比率的生物特征模型仅包括加性遗传因素和独特的环境因素，是整体最佳拟合模型。基于该模型的遗传力估计值为 0.725；剩余的 0.275 似乎占了独特的环境影响。

患有卟啉症最常见形式的个体，迟发性皮肤卟啉症（PCT; 176100 ），被认为具有通过与已知诱发因素相关的基因的突变和多态性发生临床明显疾病的遗传倾向。克里斯蒂安森等人（2000）检查了一组丹麦 PCT 患者是否存在 CYP1A2 的内含子 1 中的 C/A 多态性。结果表明，在家族性和散发性 PCT 中，高度诱导型 A/A 基因型的频率均增加。作者认为 A/A 基因型是 PCT 的易感因素。

伍德等人（2002）研究了来自旧世界 3 个主要大陆地区（非洲、亚洲和欧洲）的 113 个人的 CYP1A2 基因中的 SNP，并与 90 名成员的美国国立卫生研究院 DNA 多态性发现资源中的序列进行了比较。非洲人口具有最高水平的核苷酸多样性、最低水平的连锁不平衡和 2 个具有广泛重叠地理分布的不同单倍型集群。在非洲以外发现的单体型大多是在非洲发现的单体型的一个子集。这些图案都与现代人类的非洲起源一致。

布朗宁等人（2010）对来自 381 名成年人的口腔拭子 DNA 样本中的 CYP1A2 基因进行了测序，这些样本几乎相等地分布在 5 个埃塞俄比亚族群之间，代表了该国大约从东北到西南的横断面。他们确定了 49 个不同的可变位点，包括 9 个非同义变化，其中 7 个是新的，1 个同义变化，以及 55 个不同的单倍型，其中 52 个是新的。没有一个变异位点发生在内含子/外显子边界附近，所有报道的催化残基（即外显子 4 中的 asp320 和 thr321 以及外显子 7 中的 phe451 和 cys458）都是单态的。大多数个体至少有 1 个祖先单倍型的副本。然而，埃塞俄比亚群体表现出的变异是所有其他人口群体总和的两倍。布朗宁等人（2010）得出的结论是，总体而言，与非洲的假设一致，特别是埃塞俄比亚是人类的发源地，该人群的遗传多样性更大，并且这种多样性对医疗干预措施具有重要意义，因为它会增加不良风险药物反应。

▼ 动物模型
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在小鼠中，Buters 等人（1996）表明咖啡因的清除主要由 Cyp1a2 决定。

CYP1A2 底物包括黄曲霉毒素 B1、对乙酰氨基酚和多种环境芳胺。为了更好地定义这种酶的发育和代谢功能，Liang 等人（1996）通过胚胎干细胞中的同源重组开发了 CYP1A2 缺陷的小鼠品系。与靶向 Cyp1a2 基因纯合的小鼠完全存活且可育；对 15 天胚胎、新生幼崽和 3 周大小鼠的组织学检查未发现异常。通过Northern印迹分析未检测到CYP1A2 mRNA。此外，同一亚科中的另一个基因 Cyp1a1 的 mRNA 水平似乎不受 Cyp1a2 基因丢失的影响。因为肌肉松弛剂唑恶唑胺是 CYP1A2 的已知底物，他们通过使用唑恶唑胺试验研究了基因敲除的动物。与野生型小鼠相比，基因敲除小鼠的瘫痪时间显着延长，杂合子则表现出中等效应。

保利尼等人（1999）发现补充高剂量 β-胡萝卜素的大鼠肺部致癌物质代谢酶 CYP1A1、CYP1A2、CYP3A（ 124010 ）、CYP2B（ 123930 ）和 CYP2A（见122720）显着增加。作者认为，人体中相应高水平的 CYP 会使个体易患广泛生物活性的烟草烟雾致癌物的癌症风险，从而解释了 β-胡萝卜素对吸烟者的致癌作用。