细胞色素 P450，亚家族 IID，多肽 6

肝脏细胞色素 P450 系统负责代谢和消除许多内源性和外源性分子以及摄入的化学物质的第一阶段。P450 酶将这些物质转化为亲电子中间体，然后通过 II 相酶（例如，UDP 葡糖醛酸转移酶，见191740；N-乙酰转移酶，见108345）结合成可以被排泄的亲水性衍生物（Nebert，1997）。

根据国际委员会推荐的命名系统，P450II 超家族包含至少 11 个以字母命名的亚家族（Nelson 等，1996；Nebert 等，1987；Nelson 等，2004）。尽管人类在 14 个亚家族中可能有大约 60 个独特的 P450 基因（Nelson 等人，1996 年），但只有一个子集负责绝大多数处方药和非处方药的代谢（参见，例如，CYP1A2，124060； CYP2A6，122720 ; CYP2C19，124020 ; CYP2D6; CYP2E1，124040 ; CYP3A4，124010 ;和CYP4A11，601310）。

▼ 克隆与表达
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冈萨雷斯等人（1988）使用大鼠抗 db1（ Gonzalez et al., 1987 ）从人肝脏 cDNA 文库中分离出人 P450 DB1 基因。推导出的 497 个氨基酸的蛋白质与大鼠蛋白质具有 73% 的序列同一性。

▼ 基因结构
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木村等人（1989）确定 CYP2D6 基因包含 9 个外显子。

▼ 测绘
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通过体细胞杂交，Gonzalez 等人（1988）将 P450DB1 基因定位到 22 号染色体。通过体细胞杂交、原位杂交和连锁分析，Gough 等人（1993）将 CYP2D6 基因定位到 22q13.1。

冈萨雷斯等人（1987）将小鼠 db1 基因定位到 15 号染色体。

假基因

木村等人（1989）在 22 号染色体（q11.2-qter）上鉴定了 3 个组成 CYP2D 基因簇的基因，这些基因位于 IGLC（ 147220 ）的远端。其中一个 CYP2D8P 被发现是一个假基因，而 CYP2D7 基因在其第一个外显子中包含一个破坏阅读框的插入。

▼ 基因功能
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Distlerath 和 Guengerich（1984）发现，细胞色素 P450 的抗体在大鼠中被证明是导致异喹啉 4-羟基化的原因，可抑制人肝微粒体中异喹啉和司巴甜、恩卡尼和普萘洛尔的氧化。所有 4 种药物都与人体代谢不良（PM）表型（ 608902 ）相关。抗体不抑制其他 7 种细胞色素 P450 底物的氧化。

Guengerich 等人（1986）指出 9 种形式的细胞色素 P450 已从人肝微粒体中纯化到电泳均一。其中包括参与异喹啉 4-羟基化、非那西丁 O-脱乙基化（ 124060 ）和美芬妥英 4-羟基化（ 124020 ）的酶，这 3 种反应的特征是人类遗传多态性。3 个反应中涉及不同形式的 P450。Guengerich 等人（1986）提出的证据表明 P450 硝苯地平氧化酶与这些其他酶是分开的（见124010）。硝苯地平是一种钙通道阻滞剂，根据体内研究判断，大约 17% 的人群不能快速代谢（Kleinbloesem 等，1984）。

哈默等人（1986）发现乙酰化剂（见243400）和 sparteine 羟基化表型之间没有相关性。这些发现与 N-乙酰转移酶在肝脏和空肠黏膜中的胞质溶质相一致，而控制司巴丁、异喹和其他药物羟基化的多态性酶是肝脏 P450。

用普鲁卡因胺（见152700）治疗的患者出现狼疮样综合征限制了这种抗心律失常药物的临床应用。莱萨德等人（1997）证明 CYP2D6 是参与 N-羟基普鲁卡因胺形成的主要同工酶，N-羟基普鲁卡因胺是一种可能与普鲁卡因胺观察到的药物性狼疮综合征有关的代谢物。通过研究人类普鲁卡因酰胺的体内氧化，Lessard 等人（1999）表明 CYP2D6 参与体内脂肪胺脱乙基化和普鲁卡因酰胺在其芳胺功能上的 N-氧化。

Thum 和 Borlak（2000）研究了 6 名扩张型心肌病患者和 1 名动脉干转位患者的 2 例正常心脏和移植心脏的不同区域中主要人类细胞色素 P450 基因的基因表达。CYP2D6 mRNA 主要在右心室表达；发现组织特异性基因表达和酶活性之间有很强的相关性。Thum 和 Borlak（2000）指出 CYP2D6 基因在右心室组织中的单侧表达很重要，因为该酶在 β 受体阻滞剂的代谢中起关键作用。

▼ 分子遗传学
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药物代谢

冈萨雷斯等人（1988）在来自几种异喹啉代谢不良（PM）的肝脏样本中鉴定了 3 种变体 DB1 mRNA（ 608902 ）。变异 mRNA 是产生错误拼接的前 mRNA 的突变基因的产物，从而为缺陷提供了分子解释。作者指出，突变等位基因的频率约为 35% 至 43%。斯柯达等（1988）鉴定了与 P450DB1 基因座相关的限制性片段长度多态性，在具有 PM 表型的个体中更频繁地观察到。不同的 29-kb XbaI 片段存在于所有具有野生型广泛代谢者（EM）表型的个体中。作者提出，这些多态性鉴定了 P450DB1 基因的 2 个孤立的突变等位基因。还报道了与该基因相关的另外 8 个 RFLP。

在 20 名异喹啉代谢不良的个体中，Gough 等人（1990）在 CYP2D6 基因（ 124030.0001 ）中发现了一个剪接位点突变，产生了一种没有功能活性的蛋白质。该等位基因被称为 CYP2D6*4。

穆拉等人（1993）指出野生型强代谢者表现出高度可变的代谢活动。在对法裔加拿大家庭的研究中，他们发现 EM 个体的一个亚组是突变等位基因的杂合子，并且在不携带突变但具有多态性 BamHI 定义的 DNA 单倍型的个体中检测到了第二级异质性。单倍型的不同组合与 CYP2D6 代谢活性的差异有关。穆拉等人（1993）提出，与 EMs 的遗传和表型异质性可能是 CYP2D6 活性与癌症易感性之间关系的相互矛盾的数据的基础。

贝蒂尔森等人（1993）和Johansson 等人（1993）表明，超快速代谢表型（见608902）的遗传基础是功能活性 CYP2D6 基因的基因复制或扩增，导致更高水平的酶表达。在来自 2 个家族的 5 个个体中，代谢率（MR）小于 0.1（超快速表型），Johansson 等人（1993）发现 CYP2D6 基因的 12 个额外拷贝与一个变体相关，称为 CYP2D6L（ 124030.0007 ）。已经看到在 1 个等位基因上具有 3、4 或 5 个拷贝的多重 CYP2D6 基因的其他个体（Dahl 等人，1995 年；Akullu 等人，1996 年）。

廷代尔等人（1997）指出口服阿片类药物（即可待因、羟考酮和氢可酮）通过 CYP2D6 代谢为活性增加的代谢物（即吗啡、羟吗啡酮和氢吗啡酮）。在 83 名口服阿片类药物依赖者中，Tyndale 等人（1997）没有发现任何 PMs，无论是表型还是基因型（对于 CYP2D6*3 或 CYP2D6*4 等位基因缺陷是纯合子的）；276 名从不依赖药物的人中有 4% 是 PM。作者认为 PM 基因型是口服阿片类药物依赖的保护因素（比值比大于 7）。Mikus 等人对这一结论提出了质疑（1998）。廷代尔等人（1998）为他们的立场辩护。

加什等人（2004）描述了一名患者在接受小剂量可待因治疗与双侧肺炎相关的咳嗽时出现危及生命的阿片类药物中毒。可待因被 CYP2D6 生物活化成吗啡，然后进一步进行葡萄糖醛酸化。CYP2D6 基因分型显示患者有 3 个或更多功能等位基因（ 124030.0008 ），这一发现与可待因的超快速代谢一致。加什等人（2004）将毒性归因于该基因型，同时结合其他药物对 CYP3A4 活性的抑制和肾功能的短暂降低。

刘等人（2006）调查了台湾 180 名汉族志愿者中 5 个细胞色素 P450 基因的弱和超快代谢者相关等位基因的频率，发现超过 50% 的 CYP2C19（ 124020 ）和 CYP2D6 基因型与中间代谢者表型相关. 刘等人（2006）建议这可能解释了为什么在东亚参与者的临床试验中使用的药物剂量通常低于西方参与者的试验中使用的剂量。

在 115 名服用多奈哌齐的白人阿尔茨海默病患者（AD; 104300 ）中，Pilotto 等人（2009）发现，与反应者相比，无反应者在 CYP2D6 基因中的 -1584G 等位基因（ rs1080985 ）频率显着更高（58.7% 对 34.8%，p = 0.013），反应差的优势比为 3.43。-1584G 等位基因与更高的酶活性和更快的药物代谢相关。研究结果表明CYP2D6基因中的rs1080985 SNP可能影响多奈哌齐对AD患者的临床疗效。

施罗斯等人（2009）对德国和美国接受他莫昔芬治疗的激素受体阳性乳腺癌（ 114480 ）女性队列进行了回顾性分析，以确定 CYP2D6 变异是否与临床结果相关。1,325 名患者的中位随访时间为 6.3 年。9年随访时，乳腺癌的复发率为快代谢者14.9%、杂合子强/中代谢者20.9%、弱代谢者29.0%，全因死亡率分别为16.7%、18.0%、和 22.8%，分别。施罗斯等人（2009）得出的结论是 CYP2D6 变异与临床结果之间存在关联，因此在他莫昔芬治疗的乳腺癌中，存在 2 个功能性 CYP2D6 等位基因与更好的临床结果和非功能性或功能降低等位基因的存在与更差的结果相关。

与帕金森病的关系

在一项针对 500 多名帕金森病患者（PD; 168600 ）和匹配对照的研究中，Payami 等人（2001）发现 CYP2D6*4 等位基因（ 124030.0001 ）与低代谢表型相关，与 PD 的发病年龄之间没有关联。相反，*4 等位基因的频率在一般人群中似乎随着年龄的增长而增加，这一发现表明等位基因相对于野生型具有选择性优势。他们的结果还表明 *4 等位基因可能具有预防癌症的作用。

在一项对 247 名 PD 患者的研究中，Elbaz 等人（2004）发现 CYP2D6*4 等位基因与接触农药之间的相互作用与疾病的发展有关。尽管 CYP2D6*4 等位基因的携带者与未接触农药的人发生 PD 之间没有关联，但 PM 等位基因的携带者与接触农药的人之间存在关联。与没有等位基因和未接触农药的人相比，职业接触农药的 CYP2D6*4 等位基因纯合个体患 PD 的风险显着增加（优势比为 4.74）；中度“园艺”接触农药的纯合 PM 个体显示出类似的 PD 发展趋势（优势比为 2.75）。邓等人（2004）在一组 393 名 PD 患者中检查了 3 个 PM 等位基因，CYP2D6*4、CYP2D6*3 和 CYP2D6*5。在最极端的情况下，PM 等位基因纯合子且每周接触农药的患者患该病的风险显着增加（比值比为 8.41）。每周暴露的杂合子的优势比为 3.27。作者提出农药暴露与 CYP2D6 多态性在 PD 发展中的相互作用。

其他疾病协会

布朗等人（2000）对 200 个患有强直性脊柱炎（AS; 106300 ）的同胞对的22 号染色体进行了连锁研究。虽然发现 PM 等位基因的纯合性与 AS 相关，但最常见的 PM 等位基因（CYP2D6*4）的杂合性与 AS 易感性增加无关。证实了 CYP2D6*4 等位基因和 AS 的显着家族内关联。CYP2D6 和 AS 之间也显示出弱连锁。作者假设 CYP2D6 基因改变天然毒素或抗原的代谢可能会增加对 AS 的易感性。

▼ 群体遗传学
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萨克斯等人（1997）确定了 589 名无关德国志愿者的 CYP2D6 等位基因频率，并通过使用右美沙芬或异喹啉进行表型分析来测量相关酶活性。编码强代谢者表型的 CYP2D6*1 野生型等位基因的频率为 0.364。编码轻度（CYP2D6*2）或中度（*9 和 *10）活性降低（中间代谢表型，IM）的等位基因的频率分别为 0.324、0.018 和 0.015。完全缺乏（代谢表型差）等位基因的频率分别为0.207（CYP2D6 * 4; 124030.0001），0.020（CYP2D6 * 3; 124030.0006和CYP2D6 * 5; 124030.0002），0.009（CYP2D6 * 6; 124030.0003）和 0.001（*7、*15 和 *16）。未发现有缺陷的CYP2D6等位基因*8、*11、*12、*13和*14。发现与超快代谢者相关的 CYP2D6 基因重复等位基因的频率为 0.005（*1x2）、0.013（*2x2）和 0.001（*4x2）。

在 672 名无关的欧洲人中，Marez 等人（1997）在 CYP2D6 基因中鉴定了 48 个点突变，其中 29 个是新的。在弱代谢组中，CYP2D6*4、CYP2D6*6 和 CYP2D6*3 等位基因的频率分别为 65.8%、6.2% 和 4.8%。大多数等位基因的出现频率为 0.1% 至 2.7%。

据报道，在广泛代谢人群中，异喹啉代谢的代谢率平均值在东方人中略高于白种人。这种种族间差异被认为是由东方人中CYP2D6*10 等位基因（ 124030.0005 ）的较高频率引起的（Johansson 等人，1994 年；Tateishi 等人，1999 年）。

CYP2D6 基因重复的发生因人群而异。在 217 名健康的西班牙白人中，Agundez 等人（1995）确定多个 CYP2D6 拷贝的流行率为 7%。阿库鲁等人（1996）报告说，29% 的埃塞俄比亚人携带额外的 CYP2D6 基因，而 1% 到 2% 的瑞典、德国、中国和津巴布韦黑人人口具有多个拷贝。麦克莱伦等人（1997）在所研究的 101 名沙特阿拉伯人中，有 21 名（21%）发现 CYP2D6 基因重复。相比之下，只有 2 个个体是全基因缺失的杂合子。CYP2D6*4 是导致白种人代谢不良的最常见缺陷等位基因，其等位基因频率在沙特人群中仅为 3.5%。这些发现与早期的沙特阿拉伯表型研究一致，该研究报告了 CYP2D6 探针药物的低代谢率（1% 至 2%）。

在 60 名荷兰人中，他们是 sparteine 的超快速代谢者（代谢率小于 0.15），Bathum 等人（1998）鉴定出 9 个具有重复的 CYP2D6 基因。作者估计丹麦人群中 CYP2D6 重复个体的频率为 0.8%，与瑞典和德国人群的频率相当，但远低于西班牙或非洲人群的频率。巴图姆等人（1998）得出的结论是，长 PCR 测定对于检测 CYP2D6 基因的重复是简单而可靠的。

▼ 进化
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基于他们对非功能性 CYP2D7 基因和 CYP2D8 假基因的鉴定和表征，Kimura 等人（1989）建议基因重复事件导致 CYP2D6 和 CYP2D7，基因转换事件发生后形成 CYP2D8。木村等人（1989）提出这些酶进化为代谢植物毒素；由于当前人类的饮食几乎完全依赖于耕作，而早期人类是狩猎采集者，因此基因现在可能正在消失。涉及密切相关和相似的 CYP2D7 和 CYP2D8P 基因的基因转换事件可能会加速这一过程。

哈尼奥卡等人（1990）分离并完全测序了一个有缺陷的 CYP2D7 基因，并提供了在 CYP2D6 和 CYP2D7 之间发生基因转换的证据。

Heim 和 Meyer（1992）分析了 CYP2D 基因簇变体（单倍型）的排列和序列，该变体包含在弱代谢者中发现的 CYP2D6 共同等位基因，并与 XbaI 44-kb 限制性片段相关。发现该单倍型包含 CYP2D6*4 变体（ 124030.0001 ）和 3 个假基因。海姆和迈耶（1992）推测 CYP2D6 样基因的基因复制发生在大约 1800 万年前，产生了一个功能性 CYP2D8 基因，后来成为假基因。大约 900 万年前，类似的复制事件产生了 CYP2D7 基因。大约 1 到 200 万年前，不平等的交叉事件和基因转换事件可能产生了 CYP2D6*4 突变，这在大多数突变等位基因中都有发现。由于代谢不良者没有生殖优势，CYP2D6基因也可能最终成为假基因。Heim 和 Meyer（1992）指出，这些药物代谢酶的祖先是在摄入植物和植物毒素的动物中发展起来的。植物通过开发新的毒素来保护自己，而动物则开发出能够解毒这些新毒素的新 P450。

Nebert（1997）回顾了药物代谢酶（DME）和 DME 受体研究领域，以及 DME 如何通过动植物相互作用进化。

斯蒂恩等人（1995）鉴定了一个 2.8-kb 重复区（CYP-REP），它位于活性 CYP2D6 基因的两侧，可能在 CYP2D6 的缺失（ 124030.0002 ）和扩增中发挥作用。

伦德奎斯特等（1999）提出的证据表明 CYP2D6 基因重复是通过在具有特定重复序列的 CYP2D6*2B 等位基因的 3 主要侧翼区域的断点处不等交叉发生的。具有 13 个基因拷贝的等位基因可能由非着丝粒 DNA 的不等分离和染色体外复制形成。伦德奎斯特等（1999）建议沙特阿拉伯和埃塞俄比亚人群中多重复基因的高频率表明这些地区过去存在饮食选择压力。这些变体可能是在穆斯林移民期间引入西班牙人口的。

▼ 命名法
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根据对人类基因组命名法的建议，Daly 等人（1996）提出该基因座的等位基因由 CYP2D6 指定，后跟一个星号以及每个等位基因不同的罗马字母和阿拉伯指趾的组合，指趾指定关键突变，在适当的情况下，一个字母指定额外的突变。另见Nelson 等人提出的命名建议（1996），内伯特等人（1987）和纳尔逊等人（2004）。

▼ 动物模型
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松永等人（1989）研究了 DA 大鼠，其代谢异喹啉的能力受损，因此可用作异喹喹代谢中人类遗传缺陷的模型。

▼ 等位基因变体（ 8 精选示例）：
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.0001 异喹啉，代谢不良
CYP2D6、IVSDS3、GA、+1
这种等位基因变体也称为 CYP2D6*4 或 CYP2D6（B）。

在 20 名异喹啉代谢不良的个体（ 608902 ）中，Gough 等人（1990）在 CYP2D6 基因的外显子 4 的第一个核苷酸处确定了 G 到 A 的转变，导致剪接位点的移动和提前终止密码子的引入。突变蛋白没有残留活性。高夫等人（1990）提供的初步数据表明，肺癌或膀胱癌患者中代谢不良者的比例有所降低。

在异喹啉代谢缺陷的个体的白细胞 DNA 中，Hanioka 等人（1990）在第三个内含子和第四个外显子的连接处鉴定了 1934G-A 转换，导致异常的 3-prime 剪接识别位点和具有单个碱基对缺失的 mRNA。被破坏的 mRNA 导致截断的蛋白质，没有功能活性。研究的患者是复合杂合子：具有1934G-A突变的等位基因通过44-kb XbaI限制性片段鉴定；第二个等位基因是 CYP2D6 基因（ 124030.0002 ）的完全缺失。该患者的右美沙芬尿代谢物比率为 9.7，在操作上定义为异喹啉代谢不良。

Kagimoto 等人（1990）同样得出结论，内含子 3 的 3-prime 剪接位点的突变是不良代谢表型的常见原因。

陈等人（1995）发现阿尔茨海默病（ 104300 ） CYP2D6*4 等位基因杂合子或纯合子患者的突触标志物胆碱乙酰转移酶（ 118490 ）和突触素（ 313475 ）在额叶皮层中的下降幅度较小。. 老年斑的神经原纤维缠结没有受到显着影响。作者早些时候曾表明 CYP2D6*4 突变等位基因与路易小体形成相关（ 127750 ）。研究结果表明这两种疾病的神经变性机制不同。

.0002 异喹啉，代谢不良
CYP2D6、DEL
这种等位基因变体也称为 CYP2D6*5 和 CYP2D6（D）。

在 42 个代谢不良的个体中的 1 个（ 608902 ）中，Gough 等人（1990）发现了 CYP2D 基因座的纯合缺失。在代谢不良的情况下，Gaedigk 等人（1991）鉴定了与整个 CYP2D6 基因缺失和肝脏中 P4502D6 蛋白完全缺失相关的纯合 11.5-kb 缺失。

斯蒂恩等人（1995）鉴定了一个 2.8-kb 重复区（CYP-REP），它位于活性 CYP2D6 基因的两侧，并包含参与 CYP2D6*5 生成的断点。斯蒂恩等人（1995）提出缺失机制涉及 2 个同源但非等位基因序列之间的不等重组，要么是染色体错位，然后是不等交叉，要么是在单个染色体上形成环结构。删除的区域跨越 12.1 kb。

空闲等（2000）指出，人类基因组计划测序的22号染色体拷贝有CYP2D6*5缺失等位基因，即不含CYP2D6基因。CYP2D6*5 等位基因是包括整个 CYP2D6 基因的缺失，是英国人群中第二个最常见的失活等位基因。纳尔逊等人（2004）报道，CYP2D6*5 等位基因在白种人人群中的频率为 0.04。空闲等（2000）建议人类基因组计划可能会遗漏其他医学进口基因，因为“大自然选择在我们的一对染色体上删除它们，就像 CYP2D6 的情况一样。”

.0003 异喹啉，代谢不良
CYP2D6, 1-BP DEL, 1795T
这种等位基因变体也称为 CYP2D6*6 或 CYP2D6（T）。

在具有 PM 表型（ 608902 ）的个体中，Saxena 等人（1994）在 CYP2D6 基因的外显子 3 中发现了一个单碱基缺失，去除了胸腺嘧啶-1795 并导致过早的终止密码子。他们指定了等位基因 CYP2D6（T）。在白种人对照中，2D6（T）等位基因的频率为 1.8%（4/220 条染色体）。

.0004 异喹啉，代谢不良
CYP2D6、GLY169TER
在 CYP2D6 酶缺乏和代谢不良的白人患者（ 608902 ）中，Broly等人（1995）在 CYP2D6 基因的外显子 3 中发现了 gly169-to-ter（G169X）突变。

.0005 异喹啉，代谢不良
CYP2D6、PRO34SER
这种等位基因变体也称为 CYP2D6*10 或 CYP2D6（J）或 CYP2D6（Ch1, Ch2）。

Kagimoto 等人（1990）确定了 CYP2D6 基因外显子 1 中的 188C-T 转换，导致 pro34 到 ser（P34S）取代，这是导致异喹啉代谢不良表型的原因（ 608902 ）。中村等人（2002）提供的数据强烈表明酶的催化活性以及热稳定性受 P34S 多态性的影响。他们提出，热不稳定性以及 CYP2D6*10 的内在清除率降低是发现与白种人相比，CYP2D6*10 频率高的东方人经 CYP2D6 代谢的药物代谢活性较低的原因之一。

.0006 异喹啉，代谢不良
CYP2D6, 1-BP DEL, 2637A
这种等位基因变体也称为 CYP2D6*3 或 CYP2D6（A）。

马雷斯等人（1997）在一组具有不良代谢表型的个体（608902）中，在 CYP2D6 基因的外显子 5 中发现了 1-bp 缺失（ 2637A ）。

.0007 异喹啉，超速代谢
CYP2D6、ARG296CYS 和 SER486THR
这种等位基因变体也称为 CYP2D6*2 或 CYP2D6L。

在 2 个同胞和他们父亲的 MR 小于 0.02（超快速表型，参见608902）的家庭中，Johansson 等人（1993）发现以常染色体显性模式遗传的 CYP2D6 基因的 12 个额外拷贝；在 2 个同胞的 MR 小于 0.1 的第二个家庭中，作者发现了 CYP2D6 基因的 2 个额外拷贝。所有受影响的个体都有一个变异的 CYP2D6 基因，称为 CYP2D6L，其中包含 2 个氨基酸取代：外显子 6 中的 2938C-T 转换，导致 arg296 到 cys（R296C），以及外显子中的 4268G 到 C 颠换9，导致导致ser486到thr（S486T）替换。携带 1 个 CYP2D6L 基因拷贝的个体的 MR 与携带野生型基因的个体的 MR 没有区别，但 MR 降低与 CYP2D6L 基因拷贝数增加之间存在相关性。

Panserat 等人（1994）将 R296C 和 S486T 的变化确定为强代谢者（野生型）中的 2 种主要 CYP2D6 同工酶。残基 296 位于假定的底物识别位点内，残基 486 位于血红素结合位点附近。

.0008 可待因，超快速代谢
CYP2D6，DUP
加什等人（2004）描述了一名患者在服用小剂量可待因治疗与双侧肺炎相关的咳嗽后发生了危及生命的阿片类药物中毒。由于基因重复，CYP2D6 基因分型显示 3 个或更多功能性等位基因，导致高水平的吗啡和吗啡-6 葡萄糖醛酸。其他药物引起的CYP3A4（ 124010 ）活性降低和导致葡糖苷酸积聚的急性肾功能衰竭也是可待因毒性的因素。由于非功能性突变 CYP2D6 等位基因的纯合性，可待因在 7% 至 10% 的白人人群中以常规剂量无效（Desmeules 等，1991）。O-去甲基化代谢物的浓度在 CYP2D6 代谢超快的人群（见608902）中可高达代谢不良人群的 45 倍（Yue 等，1997）。

科伦等人（2006）报道了一个男婴，他从第 7 天开始表现出间歇性的母乳喂养困难和嗜睡，后来发现皮肤呈灰色。他在第 13 天去世。母亲因会阴切开术疼痛而服用可待因，发现婴儿的吗啡血清水平很高。基因型分析表明，母亲携带 CYP2D6 重复并且是可待因的超快速代谢者，导致可待因形成吗啡增加。吗啡通过母乳传递给婴儿，导致阿片类药物中毒和新生儿死亡。科伦等人（2006）得出的结论是，不应认为母亲在母乳喂养期间使用可待因对所有婴儿都是安全的。