细胞色素 P450 氧化还原酶

细胞色素P450氧化还原酶是黄素蛋白在于将电子提供给所有微粒P450酶，包括类固醇合成酶P450C17（CYP17A1; 609300），P450c21（CYP21A2; 613815）和CYP51A1（601637）（米勒，1986）。

▼ 克隆与表达
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谢泼德等人（1989）分离并测序了编码大鼠和人类 NADPH 依赖性细胞色素 P450 还原酶的 cDNA 克隆。

▼ 测绘
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通过对从一组 8 个孤立的人-啮齿动物体细胞杂交体中分离的 DNA 进行Southern 印迹分析，Shephard 等人（1989）确定细胞色素 P450 还原酶由位于 7pter-q22 的单个基因编码。通过与中期染色体的原位杂交，他们改进了对 7q11.2 的定位。

▼ 分子遗传学
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细胞色素 P450 氧化还原酶缺乏导致的先天性肾上腺增生

表观联合 P450C17 和 P450C21 缺乏症（见613571）是先天性肾上腺增生的罕见变异，由Peterson 等人首先报道（1985）. 受影响的女孩出生时生殖器不明确，表明宫内雄激素过多。然而，出生后，男性化不会进展，循环雄激素的量很低或正常。受影响的男孩有时生来就缺乏男子气概。男孩和女孩也可能出现骨骼畸形。受影响患者尿类固醇排泄的生化研究结果显示类固醇代谢物积聚，表明 C17 和 C21 羟基化受损，表明同时存在两种类固醇生成酶 P450C17 和 P450C21 的部分缺陷。然而，编码这些酶的基因的测序显示没有突变，这符合与两种酶相互作用的辅因子存在缺陷的想法。

阿尔特等人（2004）在 3 名受影响的儿童、一个兄弟姐妹和第三个无关患者中研究了先天性肾上腺增生伴明显的 P450C17 和 P450C21 联合缺乏症的潜在分子基础。所有 3 名患者都是 POR 基因突变的复合杂合子（见124015.0002和124015.0005和124015.0003 - 124015.0007），而他们的父母和未受影响的同胞是杂合子。一名患者（见124015.0007）有轻微的骨骼异常，提示 Antley-Bixler 综合征。

在一名 23 岁的 46,XX 巴西女性中，乳房发育正常、原发性闭经和轻度动脉高压，但没有畸形特征，Fluck 等人（2004）检测到 POR 基因突变的复合杂合性（见124015.0003）。

Antley-Bixler 综合征伴类固醇生成障碍

在 4 名类固醇生成障碍的无关患者中，包括 3 名具有 Antley-Bixler 综合征骨骼特征的儿童，Fluck 等人（2004）在 POR 基因中发现了突变。这有点令人惊讶，因为受影响的个体缺乏胆汁酸合成或药物代谢的明显障碍，这也需要 P450 酶，并且 POR 的敲除在小鼠中是胚胎致死的（Shen 等，2002；Otto 等，2003）。

黄等人（2005）对 32 名患有 Antley-Bixler 综合征和/或表明 POR 缺乏的激素变化的个体的 POR 基因进行了测序（ 201750 ）。15 名患者在两个等位基因上都携带 POR 突变；4 个仅在 1 个等位基因上携带突变。34 个受影响的 POR 等位基因包括 10 个带有 ala287-to-pro（ 124015.0002 ），全部来自白人，7 个带有 arg457-to-his（R457H；124015.0005 ），包括 4 个日本人、1 个非洲人和 2 个白种人；34 个中有 17 个携带 16 个“私有”突变，包括 9 个错义和 7 个移码突变。其中一名具有 Antley-Bixler 综合征样骨骼表型和异常类固醇和生殖器的患者，其中Huang 等人（2005）鉴定了 POR 基因中移码和错义突变的复合杂合性（分别参见124015.0015和124015.0016），是Hurley 等人研究的患者（2004）先前在 FGFR1 基因（ 136350.0011 ）中发现了一个意义不明的杂合错义突变。黄等人（2005）通过定点诱变重新创建了这 11 个错义突变，以及在数据库中发现或在其他地方报告的 10 个错义突变，并通过 4 种分析对它们进行了评估：基于细胞色素 c 的分析，它不是 POR 的生理底物，与临床表型完全相关，但基于 POR 支持 P450c17（与激素表型最密切相关的酶）催化的分析提供了极好的基因型/表型相关性。黄等人（2005）得出结论，具有 ABS 表型和正常类固醇生成的个体具有 FGFR 突变，而那些生殖器不明确和类固醇生成障碍的个体应被视为患有一种独特的新疾病：POR 缺乏症。2 种不同疾病的存在首先由里尔登等人（2000）。

深见等人（2005）报告了来自 8 个家庭的 10 名日本患者的分子和遗传发现，这些患者的骨骼发现 ABS 和生殖器异常和/或类固醇生成受损。在来自 8 个家族的 16 个等位基因中的 15 个中鉴定出 POR 突变；在 16 个等位基因中的 10 个中发现了 R457H 突变，并且与特定的单倍型相关。深见等人（2005）建议 R457H 在日本的高频是由于创始人效应。在这些患者中还发现了其他四种突变：1-bp 插入（ 124015.0011 ）、24-bp 缺失（ 124015.0012 ）、错义突变（Y578C; 124015.0013 ）和 15A-G 沉默转换（ G4015 ）。

▼ 动物模型
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奥托等人（2003）发现小鼠 Cpr 基因的缺失会导致早中期死亡。Cpr -/- 胚胎表现出多种异常，包括严重抑制血管生成和造血功能以及大脑和四肢发育缺陷。一些异常可归因于视黄酸稳态的扰动。性交后 9.5 天的胚胎视黄酸水平显着升高，视黄醇水平降低。此外，一些表型可以分别通过减少或增加母体视黄酸暴露来逆转或加剧。

▼ 等位基因变体（ 16 个选定的例子）：
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.0001 伴有生殖器异常和类固醇生成障碍的 ANTLEY-BIXLER 综合征
POR, VAL492GLU
在具有 Antley-Bixler 综合征骨骼特征和类固醇生成障碍（ABS1; 201750 ）的儿童中，Fluck 等人（2004）发现 POR 基因 1475T-A 中颠换的杂合性，导致氨基酸 val492 替换为 glu（V492E）。突变是从母亲那里遗传的，母亲是杂合的；未发现外显子突变或父本等位基因剪接供体-受体位点的前 50 个碱基对。

.0002 伴有生殖器异常和类固醇生成障碍的 ANTLEY-BIXLER 综合征
由于细胞色素 P450 氧化还原酶缺乏导致的类固醇生成障碍，包括
POR, ALA287PRO
在一个具有 Antley-Bixler 综合征骨骼特征的儿童中，生殖器模糊不清和类固醇生成异常（ABS1; 201750 ），Fluck 等人（2004）发现 POR 基因中核苷酸取代 859G-C 的明显纯合性，导致 ala287-to-pro（A287P）取代。Kelley 等人曾描述过这个孩子（2002）。母亲是杂合的突变；父系 DNA 不可用。

黄等人（2005）对 29 名 Antley-Bixler 综合征和/或表明 POR 缺乏的激素发现个体的 POR 基因进行了测序。15 名患者在两个等位基因上都携带 POR 突变；4 个仅在 1 个等位基因上携带突变。34 个受影响的 POR 等位基因包括 10 个具有 A287P 的基因，均在白种人中。

由Arlt 等人讨论 POR 基因中的 A287P 突变，该突变在因 P450C17 和 P450C21 的明显联合缺陷而导致先天性肾上腺增生的患者中处于复合杂合状态（ 613571 ）（2004），见124015.0005。

.0003 由于细胞色素 P450 氧化还原酶缺乏导致的类固醇生成障碍
POR, CYS569TYR
在一名患有闭经和类固醇生成障碍的表型正常女性（ 613571 ）中，Fluck 等人（2004）发现 POR 基因 1706G-A 和 1822G-T 中的 2 个突变的复合杂合性，导致氨基酸取代 cys569 到 tyr（C569Y）和 val608 到 phe（V608F; 124015.0004 ），分别父母 DNA 不可用。

Arlt 等人讨论了 POR 基因中的 C569Y 突变，该突变在先天性肾上腺增生患者中发现的复合杂合状态与明显的 P450C17 和 P450C21 联合缺陷相关（2004），见124015.0007。

.0004 由于细胞色素 P450 氧化还原酶缺乏导致的类固醇生成障碍
POR, VAL608PHE
Fluck 等人讨论了 POR 基因中的 val608-to-phe（V608F）突变，该突变在患有闭经和类固醇生成障碍（ 613571 ）的患者中以复合杂合状态被发现（2004），见124015.0003。

.0005 伴有生殖器异常和类固醇生成障碍的 ANTLEY-BIXLER 综合征
由于细胞色素 P450 氧化还原酶缺乏导致的类固醇生成障碍，包括
POR, ARG457HIS
对于患有 Antley-Bixler 综合征和类固醇生成障碍的儿童（ABS1; 201750 ），Fluck 等人（2004）发现 POR 基因中 1370G-A 转换的复合杂合性导致母体等位基因上的 arg457-to-his（R457H）取代，以及第一个碱基中的731+1G-A 变化（ 124015.0006 ）父本等位基因上内含子 6 的剪接供体位点。相应的小基因构建体保留了内含子 6，导致过早的终止密码子。

Arlt 等人在患有先天性肾上腺增生的波兰血统的健康、无关父母的女性（46,XX）后代中，由于 P450C17 和 P450C21 的明显联合缺陷（ 613571 ）（2004）描述了 POR 基因中 2 个突变的复合杂合性：A287P（ 124015.0002 ）和 R457H 突变（ Arlt et al.（2004）根据蛋白质中的氨基酸位置（GenBank P16435 ）将这些突变分别编号为 A284P 和R454H））女孩出生时畸形足，生殖器不明确，包括阴蒂增大和部分阴唇融合。出生后男性化没有进展。13 岁时的随访显示马凡氏体型、脊柱侧弯、蛛形纲畸形、发育不良的耳朵和修长的四肢。由于大卵巢囊肿破裂，在 14 和 16 岁时进行了卵巢切除术。在这个家庭中，前 5 次和随后的 2 次怀孕导致了早期流产。未受影响的父亲是 A287P 杂合子；未受影响的母亲和弟弟是 R457H 的杂合子。

黄等人（2005）对 29 名诊断为 Antley-Bixler 综合征和/或激素发现表明 POR 缺乏症的个体的 POR 基因进行了测序。15 名患者的两个等位基因均携带 POR 突变，4 名患者仅携带 1 个等位基因的突变。34 个受影响的 POR 等位基因包括 4 个日本患者、1 个非洲患者和 2 个白人患者中的 7 个带有 R457H 的基因。

深见等人（2005）在 8 个日本家庭的 16 个等位基因中的 10 个中发现了 R457H 突变，这些基因的骨骼发现 ABS 和生殖器异常和/或类固醇生成受损。R457H 与特定的单倍型相关；深见等人（2005）建议 R457H 在日本的高频是由于创始人效应。

足立等（2006）对先前报道的 5 名 POR 缺陷和 R457H 突变患者（4 名日本人和 1 名波兰人）进行了 SNP 分析，发现非日本患者与日本患者具有相同的 SNP 模式，表明 R457H 是全球创始人突变。

.0006 伴有生殖器异常和类固醇生成障碍的 ANTLEY-BIXLER 综合征
POR、IVS6DS、GA、+1
Fluck 等人讨论了在 Antley-Bixler 综合征和类固醇生成障碍（ABS1; 201750 ）患者中在复合杂合状态下发现的 POR 基因中的剪接位点突变（731+1G-A）（2004），见124015.0005。

.0007 由于细胞色素 P450 氧化还原酶缺乏导致的类固醇生成障碍
POR, TYR181ASP
在患有先天性肾上腺增生并伴有明显的 P450C17 和 P450C21 联合缺陷的兄弟姐妹（ 613571 ）中，Arlt 等人（2004）发现 POR 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 5 中的 531T-G 颠换，导致 tyr181 到 asp（Y181D）替换，以及外显子 13 中的 1696G-A 转换，导致 cys569 -to-tyr（C569Y; 124015.0003 ）（ Arlt et al.（2004）根据蛋白质中的氨基酸位置（GenBank P16435 ）分别将这些突变编号为 Y178D 和C566Y）.）这个女孩生来就带有暧昧的生殖器；超声检查显示有子宫和卵巢，核型为46，XX。此外，她有宽阔的鼻梁和腕尺骨偏斜，伴有短距指和扁平的掌骨骨骺，特征类似于 Antley-Bixler 综合征（见207410）。出生后男性化没有进展。在弟弟的情况下，在怀孕期间纵向监测母亲的尿类固醇排泄。她的雌三醇浓度没有上升，雄激素分泌增加，在妊娠 20 周左右达到峰值。母亲在怀孕 23 周时出现男性化迹象（痤疮、多毛症）。母亲的高雄激素血症在出生后迅速消退。男孩的核型为 46,XY，出生时男性生殖器正常，包括睾丸下降。没有骨骼异常的证据。未受影响的亲本分别是 Y181D 和 C569Y 的杂合子。

.0008移至 124015.0003

.0009移至 124015.0002

.0010移至 124015.0005

.0011 ANTLEY-BIXLER 综合征伴生殖器异常和类固醇生成障碍
POR, 1-BP INS, 1329C
在 2 名日本同胞和一名无关的日本人中，有 Antley-Bixler 综合征和生殖器异常和/或类固醇生成受损的骨骼发现（ABS1; 201750 ），Fukami 等人（2005）确定了 POR 基因突变的复合杂合性，其中一个是外显子 11 中的 1-bp 插入（1329C），导致密码子 449 处的蛋白质被截断。在另一个等位基因上，2 个同胞具有 1733A-外显子 13 中的 G 转变，导致 tyr578 到 cys 取代（Y578C；124015.0012）；第三位患者在外显子 11（ 124015.0005 ）中具有 R457H 突变。

.0012 ANTLEY-BIXLER 综合征伴生殖器异常和类固醇生成障碍
POR, TYR578CYS
讨论 POR 基因中的 tyr578 至 cys（Y578C）突变，该突变在具有 Antley-Bixler 综合征和生殖器异常和/或类固醇生成受损（ABS1; 201750 ）的骨骼发现的患者中以复合杂合状态被发现，Fukami 等人阿尔（2005），见124015.0011。

.0013 ANTLEY-BIXLER 综合征伴生殖器异常和类固醇生成障碍
POR，24-BP DEL，NT1835
在 2 名具有 Antley-Bixler 综合征和异常生殖器（ABS1; 201750 ）骨骼发现的日本同胞中，Fukami 等人（2005）鉴定了 POR 基因外显子 14 中 24 bp 缺失的复合杂合性，导致 9 个氨基酸丢失并产生 1 个氨基酸（arg612），以及外显子 11（ 124015.0005 ）中的 R457H 突变。

.0014 ANTLEY-BIXLER 综合征伴生殖器异常和类固醇生成障碍
POR, 15A-G
Fukami 等人在一名日本男孩的骨骼上发现 Antley-Bixler 综合征和生殖器异常（ABS1; 201750 ）（2005）鉴定了 POR 基因外显子 1 中 15A-G 转换的复合杂合性，导致“沉默”gly5 到 gly（G5G）取代，以及外显子 11（ 124015.0005 ）中的 R457H 突变。计算机建模分析表明，15A-G 转变可能会干扰外显子剪接增强子基序。

.0015 ANTLEY-BIXLER 综合征伴生殖器异常和类固醇生成障碍
POR、13-BP INS、NT580
在一名男性婴儿中，有 Antley-Bixler 综合征和异常的类固醇和生殖器（ABS1; 201750 ），其中Hurley 等人（2004）之前在 FGFR1 基因（ 136350.0011 ）中发现了一个意义不明的杂合错义突变，Huang 等人（2005）鉴定了 13 bp 插入（580insTACGTGGACAAGC）和 gly539 到 arg（G539R; 124015.0016 ）的复合杂合性） POR 基因中的替换。预计移码会破坏黄素单核苷酸（FMN）和 NADPH 结合位点，并导致蛋白质过早终止。功能研究表明，G539R 突变体保留了 46% 的 17-α-羟化酶活性，但仅保留了 17,20 裂解酶活性的 8%；与此一致，患者能够充分合成皮质醇（17-α-水解酶活性），但性类固醇的产生（17,20 裂解酶活性）较差。

.0016 伴有生殖器异常和类固醇生成障碍的 ANTLEY-BIXLER 综合征
由于细胞色素 P450 氧化还原酶缺乏导致的类固醇生成障碍，包括
POR, GLY539ARG
由Huang 等人讨论了在具有 Antley-Bixler 综合征和异常类固醇和生殖器（ABS1; 201750 ）骨骼发现的患者中在复合杂合状态下发现的 POR 基因中的 gly539 到 arg（G539R）突变（2005），见124015.0015。

赫什科维茨等人（2008）报道了一个大贝都因家族的 4 只未成熟雄性。其中之一已被Biason-Lauber 等人报道（1997）在 CYP17A1 基因（ 609300 ）中携带突变，编码 P450c17，导致孤立的17,20-裂解酶缺乏症（ 202110 ）。气相色谱-质谱（GC-MS）尿类固醇分析和血清类固醇测量显示 17,20-裂解酶和 21-羟化酶的联合缺陷。在 2 个不同实验室对 CYP17A1 外显子 1 和 8 的测序显示没有突变。POR 基因的测序显示，所有 4 名患者在 POR 基因的外显子 12 中的 c.1697G-A 转变（c.1697G-A，NM_000941）是纯合子，导致 G539R 氨基酸取代，如下所示黄等人（2005）保留了 46% 的正常 17-α-羟化酶活性，但仅保留了 P450c17 的 17,20-裂解酶活性的 8%。赫什科维茨等人（2008）得出结论，POR 缺乏症（ 613571 ）在临床上可以伪装成孤立的17,20-裂解酶缺乏症。