线粒体复合物 III 缺陷，核型1

线粒体复合体 III 缺陷核 1 型（MC3DN1）是由染色体2q35上核编码的 BCS1L 基因（ 603647 ）中的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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常染色体隐性线粒体复合体 III 缺乏症是一种严重的多系统疾病，出生时出现乳酸酸中毒、肌张力减退、低血糖、发育迟缓、脑病和精神运动发育迟缓。也可能发生内脏受累，包括肝病和肾小管病。许多患者在儿童早期死亡，但有些可能显示出更长的生存期（de Lonlay 等人，2001 年；De Meirleir 等人，2003 年）。

线粒体复合物 III 缺陷的遗传异质性

线粒体复合物 III 缺陷可由几种不同的核编码基因的突变引起。见 MC3DN2（ 615157 ），由染色体 17p12 上的 TTC19 基因（ 613814 ）突变引起；MC3DN3（615158），由染色体8q上的UQCRB基因（191330）突变引起；MC3DN4（615159），由在UQCRQ基因（突变612080）上染色体5q31; MC3DN5（ 615160 ），由染色体16p12上的UQCRC2基因（ 191329 ）突变引起；MC3DN6（ 615453 ），由染色体 8q24 上CYC1 基因（ 123980 ）突变引起；MC3DN7（ 615824），由染色体 6p21 上的 UQCC2 基因（ 614461 ）突变引起；MC3DN8（ 615838 ），由染色体 5q23 上LYRM7 基因（ 615831 ）的突变引起；MC3DN9（616111），由染色体11q12上的UQCC3基因（616097）突变引起；和 MC3DN10（ 618775 ），由染色体 19q12 上的 UQCRFS1 基因（ 191327 ）突变引起。

另请参阅 MTYCB（ 516020 ）以讨论与分离的线粒体复合体 III 缺陷和线粒体编码基因突变相关的较温和的表型。

▼ 临床特点
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德朗莱等人（2001）报告了来自 4 个不相关的土耳其家庭的 6 名患有复杂 III 缺陷的患者，他们出现了新生儿近端肾小管病、肝脏受累和脑病。第一位患者是一名正常怀孕和分娩后由近亲父母所生的女孩。她出生后立即出现呕吐和胃出血的喂养困难。她出现了肝功能衰竭、乳酸性酸中毒和肾小管间质性肾炎，以及伴有小头畸形、耳聋和失明的严重脑病，并在 3 个月大时死亡。她的姐姐在顺利怀孕和分娩后出生，但出生后立即出现乳酸酸中毒。随后，她出现了严重的脑病和肝功能障碍，伴有轻度胆汁淤积、肝酶升高和肾小管病。2岁时，脑部MRI显示白质萎缩和大量减少。在该患者的肌肉和该家庭流产胎儿的肝脏中证实了复合物 III 缺乏症。一个男孩，出生于与第一家庭无关的近亲父母，小于胎龄，出生后立即出现 de Toni-Debre-Fanconi 综合征。他低渗，腱反射活跃，代谢性酸中毒，血浆乳酸水平为 8 mmol/l。他的肝酶轻度升高，CPK 轻度升高。克雷布斯循环中间体积累在他的尿液中。脑超声显示散在的脑干病变符合 Leigh 综合征的诊断。出生于与第一家庭无关的近亲父母，小于胎龄并在出生后立即发展为 de Toni-Debre-Fanconi 综合征。他低渗，腱反射活跃，代谢性酸中毒，血浆乳酸水平为 8 mmol/l。他的肝酶轻度升高，CPK 轻度升高。克雷布斯循环中间体积累在他的尿液中。脑超声显示散在的脑干病变符合 Leigh 综合征的诊断。出生于与第一家庭无关的近亲父母，小于胎龄并在出生后立即发展为 de Toni-Debre-Fanconi 综合征。他低渗，腱反射活跃，代谢性酸中毒，血浆乳酸水平为 8 mmol/l。他的肝酶轻度升高，CPK 轻度升高。克雷布斯循环中间体积累在他的尿液中。脑超声显示散在的脑干病变符合 Leigh 综合征的诊断。他的肝酶轻度升高，CPK 轻度升高。克雷布斯循环中间体积累在他的尿液中。脑超声显示散在的脑干病变符合 Leigh 综合征的诊断。他的肝酶轻度升高，CPK 轻度升高。克雷布斯循环中间体积累在他的尿液中。脑超声显示散在的脑干病变符合 Leigh 综合征的诊断。256000）。患者的神经系统状况迅速恶化，并在 6 个月大时死亡。在另一个不相关的家庭，一个女孩在过期妊娠后由近亲父母出生。她小于胎龄，出现严重的代谢性酸中毒，血浆乳酸水平为 22 mmol/l。测试显示肝酶水平升高，并且在她的尿液中发现了克雷布斯循环中间体。她出现了近端肾小管病，肾脏超声显示肾脏有高回声。1岁时出现急性通气异常发作，2岁时死于中枢性通气衰竭。脑部 MRI 显示病变从基底节分散到脑干，符合 Leigh 综合征的诊断。最后一名患者是一个男孩，他的父母与所有其他家庭都没有血缘关系，在顺利怀孕和分娩后由非血缘父母所生。他在出生后立即出现代谢性酸中毒，并表现为肝酶水平升高、低血糖和三羧酸循环中间体的尿积聚。他在 1 个月大时出现急性肌红蛋白尿。5 个月大时精神运动发育正常，此后患者失访。

费尔南德斯-维扎拉等人（2007）报告了 2 名具有复杂 III 缺陷的无关女孩，她们表现出脑病表型。在生命的最初几个月，第一个孩子（由无关的意大利父母所生）表现出发育不良、肌肉张力减退、严重的精神运动延迟和癫痫发作。到 1 岁时，她出现严重的痉挛性四肢瘫痪伴肌肉萎缩、姿势无法控制和持续性乳酸酸中毒。她在 4 岁时去世。第二个女孩出生于无血缘关系的摩洛哥父母，在 9 个月大之前发育正常，当时她出现急性精神运动退化、肌肉张力减退和发育迟缓。症状发展为痉挛性四肢瘫痪和严重的精神障碍。两个女孩的血乳酸均增加。两名患者的脑部 MRI 均显示丘脑、基底节、和脑室周围白质。虽然两名患者都没有其他器官受累，包括心脏、肝脏和肾脏，但两人的头发都很脆弱。

Blazquez 等人（2009）报道了一名 4 岁西班牙男孩，由于纯合 BCS1L 突变，复杂 III 缺陷。他在 6 个月大时出现精神运动发育迟缓、生长迟缓、肌张力减退、乳酸性酸中毒和肝功能障碍。体格检查显示头部支撑不稳定，眼球固定不良，面部粗糙，内眦赘皮。额头区和四肢多毛，上背部、颈部、手脚脂肪分布过多，四肢几乎没有脂肪。肌肉和成纤维细胞中的呼吸链活动显示出孤立的复合 III 缺陷（肌肉中正常的 58%，成纤维细胞中的 93%）。4岁时，他仍表现出精神运动发育迟缓，出现轻度感音神经性听力损失和持续性乳酸血症，但肾功能、头发和铁代谢正常。脑部MRI正常。

临床变异性

德梅尔莱尔等（2003）报告了 2 名西班牙同胞患有由 BCS1L 基因突变的复合杂合性引起的致命婴儿复合体 III 缺陷（R45C, 603647.0006 ; R56X, 603647.0007）。两人都在出生后不久出现严重的代谢性酸中毒，并且难以调节血糖水平。两人都有严重的肝功能障碍和肾小管病。一名在 3 周龄时死于乳酸性酸中毒。第二个婴儿也出现明显的神经系统受累，有髓鞘形成延迟、轴性肌张力低下和发育迟缓。他在 3 个月大时去世。两名婴儿的死后肝脏检查均显示肝纤维化、严重的胆汁淤积和肝铁沉积，巨噬细胞和库普弗细胞中铁积聚。线粒体看起来增大，几乎没有嵴和蓬松的基质。德梅尔莱尔等（2003）提出铁的积累可以用铁在复合物 III 的铁硫簇中缺乏结合来解释。

拉莫斯-阿罗约等人（2009）报道了另一个具有 R45C 和 R56X 突变的西班牙婴儿。她表现为新生儿严重肌张力减退、食物不耐受和呕吐。她很快就出现了近端肾小管病，伴有糖尿、磷尿和氨基酸尿、代谢性乳酸性酸中毒和肝脏受累。还注意到双侧白内障。在 4 个月大时，她表现出眼球震颤、肌张力亢进、小头畸形、发育迟缓和发育迟缓。她的神经系统状况和代谢性酸中毒迅速恶化，并在 6 个月大时死亡。肌肉组织的生化研究表明线粒体复合物 III 的活性受损。拉莫斯-阿罗约等人（2009）指出，这个孩子没有铁代谢改变的证据，正如在报告的患者中观察到的那样德梅尔莱尔等（2003）以及在等位基因疾病 GRACILE 综合征患者中观察到的（ 603358 ）。拉莫斯-阿罗约等人（2009）假设，即使在具有相同 BCS1L 基因型的个体中，表型变异也可能反映突变基因的组织特异性表达。

▼ 病机
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莫兰等人（2010）描述了 6 名患者的细胞研究，包括 2 名同胞，由于 BCS1L 基因突变而导致线粒体复合体 III 缺陷。De Meirleir 等人此前曾报道过其中四名患者（2003） , Blazquez 等人（2009）和Gil-Borlado 等人（2009）. 其中两名患者是首次报告：一名在 7 个月大时过早死亡，另一名在 5 岁时有轻微的减毒表型。来自患者的培养成纤维细胞显示复合物 III 活性的可变缺陷，这与表型严重程度相关。受影响最轻的 2 个个体的复合物 III 活性和表达水平低于正常水平。所有患者的其他复杂活动均受到不同程度的影响。来自所有患者的成纤维细胞在葡萄糖培养基中显示出有缺陷的生长，在受影响较轻的患者中具有更大的相对生长。蛋白质印迹分析检测到突变 BCS1L 在患者成纤维细胞的细胞质中的积累，表明突变蛋白的线粒体输入受损，与野生型细胞相比，线粒体内完全组装的 BCS1L 复合物水平降低。与受影响较小的患者相比，受影响较严重的患者还显示出活性氧和细胞凋亡增加的证据。还观察到线粒体结构异常。

▼ 分子遗传学
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在 6 名复合物 III 缺陷患者中，de Lonlay 等人（2001）鉴定了 BCS1L 基因中的双等位基因突变（ 603647.0001 - 603647.0004 ）。酵母中的补充研究证实了这些患者中突变的有害影响。德朗莱等人（2001）得出结论，BCS1L 的突变似乎是复合物 III 缺陷的常见原因，因为三分之一的土耳其复合物 III 缺陷患者有 BCS1L 突变。

Fernandez-Vizarra 等人在 2 名具有复杂 III 缺乏症的无关女孩中表现为脑病（2007）鉴定了 BCS1L 基因中的复合杂合突变（参见，例如，R184C；603647.0009和 R183C；603647.0012）。在酵母中的研究表明，这些突变显着降低了线粒体细胞色素含量和呼吸活性，并导致完全组装复合体 III 的水平降低。

Blazquez 等人（2009）报道了一名 4 岁西班牙男孩，其患有由 BCS1L 基因（T50A; 603647.0011 ）纯合突变引起的复合物 III 缺陷。