细胞色素C1，线粒体复合体 III 缺陷，核型 6

细胞色素 c1 是线粒体电子转移链的细胞色素 bc1 复合物的亚基之一。它介导电子从 Rieske 铁硫蛋白到细胞色素 c 的转移。锦见等人（1987）从人肝脏 cDNA 文库中分离出细胞色素 c1 的 cDNA 克隆并确定其核苷酸序列。

锦见等人（1988）报道了编码人类细胞色素 c1 前体的 cDNA 序列。

▼ 测绘
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锦见等人（1988）使用克隆的 cDNA 进行 Southern 杂交分析，使用一组人-鼠体细胞杂交体将 CYC1 基因定位到 8 号染色体。

福山等人（1991）通过荧光原位抑制杂交（FISH）将 8q24 的分配区域化。通过同位素原位杂交，Duncan 等人（1994）将 CYC1 基因分配给 8q24.3。

▼ 分子遗传学
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在 2 名具有线粒体复合物 III 缺陷核 6 型（MC3DN6；615453）的无关患者中，Gaignard 等人（2013）在 CYC1 基因中发现了 2 个不同的纯合错义突变（123980.0001和123980.0002）。其中一个突变是通过全外显子组测序发现的，另一个是通过候选基因测序发现的。这些患者具有相似的表型，其特征是从儿童时期开始反复发作严重的乳酸酸中毒和代谢失代偿，通常是对感染的反应。两者都患有胰岛素反应性高血糖症。随后精神运动发育正常。患者成纤维细胞和骨骼肌样本的免疫印迹分析显示 CYC1 蛋白水平严重降低（低于对照的 10%），表明突变蛋白不稳定。依赖于组装的复合物 III 亚基也有所减少，这与患者细胞中复合物 III 活性的显着降低有关。Cyc1-null 酵母中直系同源突变的单个副本的表达导致突变蛋白的数量减少并且未能挽救生长缺陷，但在含有多个突变基因拷贝的转化体中可以部分挽救生长缺陷。在患者的成纤维细胞中观察到了类似的效果，表明这些突变对复合物 III 的组装或稳定性产生了有害影响。晶体结构分析表明，这两种突变都发生在膜外结构域，这被认为在复合物 III 的结构和功能完整性中起作用。表明突变对复合物 III 组装或稳定性产生有害影响。晶体结构分析表明，这两种突变都发生在膜外结构域，这被认为在复合物 III 的结构和功能完整性中起作用。表明突变对复合物 III 组装或稳定性产生有害影响。晶体结构分析表明，这两种突变都发生在膜外结构域，这被认为在复合物 III 的结构和功能完整性中起作用。

▼ 等位基因变体（ 2 精选示例）：
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.0001 线粒体复合物 III 缺陷，6 型核
CYC1, TRP96CYS
Gaignard 等人在一个黎巴嫩男孩中，出生于近亲父母，患有线粒体复合体 III 缺陷核 6 型（MC3DN6；615453）（2013）鉴定了 CYC1 基因中的纯合 c.288G-T 颠换，导致 trp96 到 cys（W96C）在高度保守的残基处取代。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。该突变不存在于 1000 Genomes 或 dbSNP 数据库中，或存在于 81 个黎巴嫩对照中。孩子在 5 个月大时首次出现严重的代谢性酮症酸中毒、血清乳酸升高和与发热性疾病相关的高氨血症。他反复出现类似的发作，以代谢异常和胰岛素反应性高血糖为特征，通常与疾病有关。对患者成纤维细胞、骨骼肌样本和肝活检的生化研究表明，线粒体复合物 III 活性单独降低。

.0002 线粒体复合物 III 缺陷，6 型核
CYC1, LEU215PHE
在一个 18 岁的女孩中，出生于斯里兰卡血缘关系的父母，具有 MC3DN6（ 615453 ），Gaignard 等人（2013）鉴定了 CYC1 基因中的纯合 c.643C-T 转换，导致 leu215 到 phe（L215F）取代在高度保守的残基处。该突变是通过复杂 III 亚基的候选基因测序发现的。它与家族中的疾病分离，在 1000 Genomes 或 dbSNP 数据库或 100 个对照等位基因中未发现。孩子在 2.5 岁时首次出现神经功能恶化导致昏迷。她有胰岛素反应性高血糖症、酮症酸中毒伴血清乳酸升高、肝功能衰竭和高氨血症。她随后有许多类似的发作，但在 18 岁时表现出正常的精神运动发育。生化研究表明，患者成纤维细胞和骨骼肌样本中的线粒体复合物 III 活性降低。