体细胞细胞色素 C， 血小板减少症 4
细胞色素 c 位于所有需氧细胞的线粒体中，并参与在氧化磷酸化中起作用的电子传递系统。它接受来自细胞色素 b 的电子并将它们转移到细胞色素氧化酶。在此过程中，与血红蛋白和肌红蛋白相同的血红素组的铁从亚铁状态转变为三价铁状态（Dayhoff总结，1972 年）。
▼ 克隆与表达
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人类细胞色素 c 有 104 个氨基酸残基，分子量为 11,458 Da（ Dayhoff, 1972 ）。
Evans 和 Scarpulla（1988）分离并确定了人类体细胞细胞色素 c 基因和 11 个加工假基因的核苷酸序列。Zhang 和 Gerstein（2003）在人类基因组中鉴定了 49 个加工过的 CYCS 假基因，其中最古老的与啮齿动物睾丸特异性细胞色素 c 基因直系同源。人类假基因有 2 种类型：主要的一类较老的假基因源自与现代啮齿动物基因最相似的基因，以及第二组 4 个年轻的假基因，源自较新的灵长类基因。
▼ 基因功能
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除了在氧化磷酸化中的作用外，细胞色素 c 从线粒体膜间隙释放会导致细胞核凋亡（ Liu et al., 1996 ）。APAF1（ 602233 ） 与细胞色素 c 的结合允许 APAF1在 dATP 存在下与起始子 pro半胱天冬酶-9（CASP9; 602234 ）形成三元复合物并激活它（ Li et al., 1997 ）。活性 半胱天冬酶-9 然后打开下游效应器 半胱天冬酶，开始死亡级联反应（Earnshaw（1999）总结）。
博宁等人（2003）提出的证据表明，哺乳动物细胞色素 c在细胞凋亡过程中与肌醇 1,4,5-三磷酸受体结合（参见 ITPR1；147265）。在 ITPR1 转染的 COS 细胞中，添加 1 纳摩尔细胞色素 c 可阻止钙依赖性抑制 ITPR1 功能。在细胞凋亡的早期，细胞色素 c 易位到内质网，在那里它选择性地结合 ITPR1，导致持续振荡的细胞溶质钙增加。这些钙事件与所有线粒体中细胞色素 c 的协调释放有关。
钱德拉等人（2006）表明，核苷酸的生理水平通过直接结合细胞色素 c 中的几个关键赖氨酸来抑制细胞色素 c 启动的凋亡体形成和 半胱天冬酶-9 激活，从而阻止细胞色素 c 与 APAF1 的相互作用。在各种细胞凋亡系统中，半胱天冬酶激活之前是整体细胞内三磷酸核苷（NTP） 池的减少。核苷酸的显微注射抑制了细胞色素 c 和凋亡刺激物诱导的细胞死亡，而减少 NTP 池会增强。钱德拉等人（2006）得出结论，细胞内核苷酸代表了关键的促生存因素。
▼ 分子遗传学
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莫里森等人（2008）确定了一个 6 代谱系，孤立了血小板减少症的常染色体显性遗传（THC4; 612004 ）。所有受影响的家庭成员在 CYCS 基因中都有一个 gly42 到 ser 的替换（G42S；123970.0001）（Morison 等人（2008 年）根据不计算起始蛋氨酸的编号系统报告了 G41S 的取代。）Glycine-42 在 113 个真核物种中是不变的。该家族的患者血小板生成减少是其血小板减少症的病因。该突变增加了细胞色素 c 的凋亡活性。莫里森等人（2008） 评论说，观察到受影响的家庭成员在其他方面是健康和长寿的，这意味着，至少在其杂合形式中，更“活跃”的细胞色素 c 的存在对大多数器官的凋亡结果几乎没有影响或没有影响。在发育和成年期。
在患有 THC4 的意大利家庭的 4 名受影响成员中，De Rocco 等人（2014）鉴定了 CYCS 基因中的杂合错义突变（Y48H; 123970.0002 ）。酵母和小鼠基因敲除细胞的体外研究表明，Y48H 和 G42S 突变都降低了线粒体呼吸频率并增加了细胞凋亡。
Uchiyama 等人使用全外显子组测序（2018）在一名患有THC4的 64 岁日本女性的 CYCS 基因（c.301_303del; 123970.0003 ） 中发现了 3 bp 缺失的杂合性，属于血友病 A 的 X 连锁遗传（ 306700 ）。测试的所有 5 名患有血小板减少症的家庭成员都有这种变异，而 4 名未受影响的家庭成员则没有。桑格测序证实了变异及其分离。使用酵母模型系统，该变体显示出导致线粒体呼吸链中细胞色素 c 蛋白表达减少和功能缺陷。
▼ 动物模型
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李等人（2000）产生了具有靶向破坏细胞色素 c 基因的鼠胚胎干细胞。缺乏细胞色素 c 的小鼠胚胎在妊娠中期在子宫内死亡，但从早期细胞色素 c 无效胚胎建立的细胞系在补偿有缺陷的氧化磷酸化的条件下是可行的。与从野生型胚胎建立的细胞系相比，缺乏细胞色素 c 的细胞显示出减少的 半胱天冬酶-3（ CASP3 ; 600636 ） 活化，并且对紫外线照射、血清撤除和星形孢菌素的促凋亡作用具有抗性。相比之下，缺乏细胞色素 c 的细胞对由肿瘤坏死因子（TNF; 191160）触发的细胞死亡信号的敏感性增加）。这些结果确定了细胞色素 c 在不同的凋亡信号级联反应中的作用。
▼ 等位基因变体（ 3 个选定的例子）：
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.0001 血小板减少症，常染色体显性，4
CYCS, GLY42SER
在分离常染色体显性非综合征性血小板减少症（THC4; 612004 ）的 6 代谱系的受影响成员中，Morison 等人（2008）确定了 CYCS 基因共有编码序列的 124G-A 转换，导致 gly42 到 ser（G42S） 取代。Glycine-42 在 113 种真核生物中是不变的。该突变显示增加细胞色素 c 的凋亡活性。Morison（2008）指出，使用缺少起始蛋氨酸的 104 个氨基酸序列（ Dayhoff, 1972 ），突变影响密码子 41（GLY41SER）。
在酵母和鼠类基因敲除细胞中，De Rocco 等人（2014）表明 G41S 突变降低了线粒体呼吸频率并增加了细胞凋亡。
.0002 血小板减少症，常染色体显性，4
CYCS, TYR48HIS
在患有常染色体显性血小板减少症（THC4; 612004 ）的意大利家族的 4 名受影响成员中，De Rocco 等人（2014）鉴定了 CYCS 基因中的杂合 c.145T-C 转换，导致 tyr48 到 His（Y48H） 的高度保守残基取代。在 dbSNP 或 1000 Genomes Project 数据库中未发现该突变。在酵母和小鼠基因敲除细胞中的体外研究表明，该突变降低了线粒体呼吸频率并增加了细胞凋亡。表型非常轻微，受影响的个体均未出现与血小板减少症相关的出血增加或血液学或血液学外异常。
.0003 血小板减少症，常染色体显性，4
CYCS, 3-BP DEL, 301AAA
在患有常染色体显性遗传性血小板减少症（THC4; 612004 ）的 4 代日本家族的 5 名受影响成员中，Uchiyama 等人（2018）确定了 CYCS 基因中 3 bp 缺失（c.301_303delAAA, NM_018947.5） 的杂合性，导致 C 端域的 α 螺旋中 lys101（Lys101del） 的框内缺失。该突变在 4 个未受影响的家庭成员中不存在。桑格测序证实了变异及其分离。使用酵母模型系统，该变体显示出导致细胞色素 c 蛋白表达减少和线粒体呼吸链功能缺陷，表明功能丧失的致病机制。
