角蛋白 4 II 型，白色海绵痣 1

中间丝是蛋白质聚合物，与肌节蛋白丝和微管一起形成细胞的细胞骨架。在上皮细胞中，中间丝由角蛋白组成，角蛋白是一大类相关多肽，其表达模式随细胞类型和上皮分化阶段而异。人类中至少有同样多的差异表达基因编码的 20 多种不同的角蛋白（见Fuchs 的评论，1988）可细分为 2 类：I 型角蛋白（K10-K19）较小（40-56.5 kD）且相对酸性（pI = 4.5-5.5），而 II 型角蛋白（K1-K9）较大（53-68 kD）和更基本的（pI = 5.5-7.5）。长丝形成通常需要由 1 种 I 型和 1 种 II 型多肽组成的角蛋白成对表达。表达的特定角蛋白表征上皮分化的类型。例如，K5（148040）和K14（148066）在所有复层鳞状上皮的基底细胞层合成，而在复层过程中，终末分化的表皮细胞表达K1（139350）和K10（148080）），基底上细胞（即非角化鳞状上皮的成熟细胞）表达 K4 和 K13（ 148065 ）。使用 SDS-PAGE，Mischke 等人（1990）鉴定了人类角蛋白 K4 的 2 种电泳变体，它们在上消化道内衬的鳞状非角化上皮中表达。基于大量的群体样本，他们得出结论，2 个共显性等位基因 a 和 b 处于 Hardy-Weinberg 平衡中，并且对 2 个家族的研究证实了这种变异的孟德尔性质。他们还提到了人表皮的 K1 和 K10 角蛋白的多态性（Mischke 和 Wild，1987 年）。

▼ 测绘
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Romano 等人在分析人-仓鼠细胞杂交 DNA 时使用 cDNA 探针（ 1987 , 1988 ）将细胞角蛋白 4 基因定位到 12 号染色体。Barletta 等人（ 1989 , 1990 ）使用原位杂交来证明 cytokeratin-4 基因定位于人类染色体 12p11.2-q11。

▼ 分子遗传学
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Rugg 等人在 2 个患有白色海绵痣的苏格兰亲属（WSN1; 193900 ）的受影响成员中（1995）鉴定了 KRT4 基因 1A 域中突变的杂合性（ 123940.0001 ）。

在患有 WSN1 的意大利家庭的受影响成员中，Terrinoni 等人（2000）鉴定了 KRT4 基因中 3 bp 插入的杂合性（ 123940.0002 ）。

在一位患有 WSN1 的台湾患者中，Chao 等人（2003）在 KRT4（E449K; 123940.0003 ）中发现了杂合错义突变。

▼ 等位基因变体（ 3 个选定的例子）：
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.0001 白色海绵状痣 1
KRT4、3-BP DEL、ASN8
Rugg 等人在 2 个患有白色海绵痣的苏格兰亲属（WSN1; 193900 ）的受影响成员中（1995）使用 RT-PCR 和 K4 直接测序来证明 1A 域中 3 bp 缺失的杂合性。这种缺失发生在（CAA）3 重复中，并导致高度保守的螺旋起始基序中氨基酸天冬酰胺 8 的缺失。该残基在所有 I 型、II 型和 III 型中间丝蛋白之间是保守的，因此预计对角蛋白丝组装和/或完整性非常重要。发现这 2 个家族的受影响成员共享一个共同的单倍型，其中有 2 个多态性侧翼标记，这些标记在物理上与 K4 非常接近，因此这些家族可能是相关的。这些发现的完整报告出现在鲁格等人（1995） ; 作者指出，KRT4 中的这种突变与 KRT6 中的突变相同，被确定为先天性厚甲症（ 148041.0001 ）的原因。由于常见的密码子使用，几种 II 型角蛋白具有 ACC 三核苷酸重复序列，因此这可能代表这些基因中的突变“热点”。

.0002 白色海绵状痣 1
KRT4、3-BP INS、GLN153
特里诺尼等人（2000）报道了一个患有白色海绵痣的意大利家庭的受影响成员的 K4 基因中的杂合 3-bp 插入（ACA）（WSN1; 193900 ）。插入发生在碱基对 458 和 459 之间，并导致在 1A α-螺旋结构域的螺旋起始基序的第二个和第三个氨基酸之间插入谷氨酰胺残基。该表型被认为是轻度的，因为仅涉及颊和唇粘膜的一部分。

.0003 白色海绵状痣 1
KRT4, GLU449LYS
在台湾一名患有白色海绵痣的患者（WSN1; 193900 ）中，Chao 等人（2003）在 KRT4 基因中发现了杂合 1345G-A 转换，导致 K4 多肽的 2B 结构域中的 glu449 到赖氨酸（E449K）氨基酸变化。