细胞色素 P450，亚家族 IIB，多肽 6

迈尔斯等人（1988）报道了 cDNA 克隆的分离，基于它们与大鼠 P450IIB1 cDNA 的序列同源性，似乎由人类 P450IIB 亚家族的一部分编码。提供了 CYP2B 基因座选择性剪接的证据。山野等人（1989）证明了 2 个来自 19 号染色体上 CYP2B 基因座的异常 cDNA。

▼ 基因功能
------
桑蒂斯特班等（1988）无法直接证明 P450IIA（CYP2A；见122720）或 IIB 在人体内可被苯巴比妥诱导。然而，他们表明两个基因亚家族的成员都可以被狨猴中的苯巴比妥诱导。

Thum 和 Borlak（2000）研究了主要人类细胞色素 P450 基因在来自 6 名扩张型心肌病患者和 1 名动脉干转位患者和 2 名正常心脏样本的移植心脏的不同区域中的基因表达。细胞色素 2B6 的 mRNA 主要在右心室表达。发现组织特异性基因表达和酶活性之间有很强的相关性。Thum 和 Borlak（2000）得出的结论是，他们的研究结果表明，细胞色素 P450 单加氧酶和维拉帕米代谢基因的表达主要在心脏右侧发现，并认为这一观察结果可以解释某些心脏选择性药物缺乏疗效。

▼ 基因结构
------
水上等人（1983）确定了大鼠苯巴比妥诱导型 P-450 基因的结构。该基因长约 14 kb，有 8 个内含子。假定的转录起始位点位于 ATG 起始密码子上游 30 bp 处，TATA 样序列存在于 5-prime-ward 远 27 bp 处。3-prime 末端在 poly（A）连接位点上游 25 到 26 bp 处包含一个假定的聚腺苷酸化信号。水上等人（1983）得出结论，他们测序的基因是 P-450e（Cyp2b2）或类似基因。据推测，所有 P-450 基因都具有相似的结构。

▼ 测绘
------
Santisteban 等人使用克隆的 cDNA 编码苯巴比妥诱导的细胞色素 P450IIB 亚家族的人类直系同源物（1988）通过与从一组人-啮齿动物体细胞杂交体中提取的 DNA 杂交，将 CYP2B 基因定位到 19cen-q13.3。CYP2A 基因座也位于 19 号染色体上。 P450II 家族的其他成员位于 10 号染色体（2C）和 22 号染色体（2D）上。

通过对人-啮齿动物体细胞杂交体的 Southern 印迹分析，Miles 等人（1988）确定 CYP2B 基因亚家族的染色体定位为 19q12-19q13.2，靠近 CYP2A 的位置。大鼠 1 号染色体显示出与小鼠 7 号染色体和人 19 号染色体同源，并含有大鼠 P450IIB 基因。Southern印迹分析表明CYP2A和CYP2B簇的不同。迈尔斯等人（1988）使用这些基因座的 RFLP 来建立连锁关系。

CYP2B 与 CYP2A 位于同一 NotI 片段中（Spurr，1988 年）。尽管 CYP2A 和 CYP2B 对应到相同的 350-kb 脉冲场凝胶电泳片段，但Walsh 等人观察到它们之间的重组（1989），表明它们被重组热点分开。山野等人（1989）使用体细胞杂交方法确认了对 19 号染色体的分配。通过荧光原位杂交，Trask 等人（1993）将 CYP2B 基因分配给 19q13.2。

▼ 分子遗传学
------
依法韦仑是一种有效的抗逆转录病毒药物，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV；见609423）感染，与中枢神经系统副作用（CNS）有关（见614546）。药代动力学和对药物的治疗反应的人群差异是已知的。哈斯等人（2004）在 157 名美国 HIV 感染患者中检查了 CNS 副作用与 efavirenz 血浆浓度-时间曲线和包括 CYP2B6 在内的几个基因的多态性之间的关联。他们发现非同义 CYP2B6 SNP、516G-T（Q172H; 123930.0001 , rs3745274），在 20% 的非裔美国人中存在，而在欧洲裔美国人中只有 3%，并且与血浆中依非韦伦的较高暴露有关（p 小于 0.0001）。516T 纯合子的 24 小时依非韦伦曲线下面积中值比 516G 纯合子高约 3 倍，并且在 516GT 杂合子中居中，无论种族如何，这表明基因剂量效应。在所有患者中，第 1 周的 CNS 副作用与 516T 相关（p = 0.036）。在所研究的任何基因中，多态性没有显着的免疫学或病毒学差异。哈斯等人（2004）得出结论，药物代谢的个体差异可能部分解释了对依法韦仑 CNS 副作用的敏感性。

Q172H 和 K262R（ 123930.0002 ）替换定义了 CYP2B6*6 等位基因。在一项对 35 名服用依非韦伦的日本患者的研究中，Tsuchiya 等人（2004）发现，与 *6 等位基因杂合的患者或没有 *6 等位基因的患者相比，*6 等位基因纯合子的 2 名患者血浆依法韦仑水平显着更高。

Blievernicht 等人（2007）使用多重 PCR 和 MALDI-TOF 质谱法对 CYP2B6 的 15 个 SNP 进行基因分型。

渡边等人（2010）在 COS-7 细胞中表达野生型 CYP2B6 和 26 CYP2B6 变体，并评估了针对 2 种底物司来吉兰和 7-乙氧基-4-三氟甲基香豆素（7-EFC）的动力学参数。他们发现，与野生型 CYP2B6 相比，CYP2B6.10 和 CYP2B6.14 两种变体的司来吉兰 N-去甲基化的 Vmax/Km 值显着降低。无法确定其他 9 个变体的动力学参数，因为它们在 7-EFC 的去乙基化和司来吉兰的 N-去甲基化/N-去遗传中没有活性。

在一项预防卢旺达妇女 HIV-1 母婴遗传的基因型研究中，Radloff 等人（2013）在 CYP2B6 基因（ 123930.0003 - 123930.0006 ）中发现了 4 个功能性错义变异，这些变异在细胞研究中被证明会导致底物依法韦仑和安非他酮的酶功能丧失。在 39 个样本中的 8 个中发现了这些变体。所有变体都是较大单倍型的一部分，Radloff 等人（2013）提出了 5 个新的等位基因，称为 CYP2B6*33 到 CYP2B6*27。

▼ 群体遗传学
------
通过对 100 名健康的蒙古人进行基因分型，Davaalkham 等人（2009）发现 7% 的蒙古人是 516G-T 的 T 等位基因纯合子，而 64% 是 G 等位基因纯合子。他们指出，整体 CYP2B6 等位基因分布与日本、韩国和汉族人群中的分布相当。

拉德洛夫等人（2013 年）确定，在所研究的 39 名卢旺达妇女中，CYP2B6*6 等位基因的频率为 28%。

▼ 动物模型
------
保利尼等人（1999）发现补充高剂量 β-胡萝卜素的大鼠肺中致癌物质代谢酶 CYP1A1（ 108330 ）、CYP1A2（ 124060 ）、CYP3A（ 124010 ）、CYP2B 和 CYP2A显着增加。作者认为，人体中相应高水平的 CYP 会使个体易患广泛生物活性的烟草烟雾致癌物的癌症风险，从而解释了 β-胡萝卜素对吸烟者的致癌作用。

▼ 等位基因变体（ 6 精选示例）：
------

.0001 EFAVIRENZ, 代谢不良
EFAVIRENZ 中枢神经系统毒性，易感性，包括
CYP2B6, GLN172HIS（ rs3745274 ）
哈斯等人（2004）研究了 157 名美国 HIV 感染患者，发现 CYP2B6 中非同义 SNP 的纯合子 516G-T（ rs3745274 ），导致 gln172 到他的（Q172H）替换，在 20% 的非洲裔美国人中存在与只有 3% 的欧洲裔美国人相比，并且与血浆中依非韦伦暴露量较高有关（p 小于 0.0001）（参见614546）。516T 纯合子的 24 小时依非韦伦曲线下面积中值比 516G 纯合子高约 3 倍，并且在 516GT 杂合子中居中，无论种族如何，这表明基因剂量效应。在所有患者中，第 1 周的 CNS 副作用与 516T 相关（p = 0.036）。较高的依法韦仑浓度对 HIV 病毒载量没有影响。

卡尔等人（2010）确定了 219 名 HIV 阳性智利患者的血浆依法韦仑浓度，并确定了 11 个与药物浓度显着相关的 CYP2B6 SNP。其中，只有 516G-T（p = 5.6 x 10（-20））是外显子。然而，与单独的 516G-T 相比，516G-T 与其他 2 个 SNP 组合的复合模型与依法韦仑血浆浓度的相关性更强。

埃伦斯等人（2010）研究了来自比利时的 50 名 HIV 感染患者，并证实依法韦仑的最低血浆谷浓度浓度与 CYP2B6 等位基因状态相关。他们还发现细胞相关浓度的依法韦仑与 CYP2B6 516G-T 相关。埃伦斯等人（2010）得出结论，依非韦伦治疗应考虑 CYP2B6 遗传状态的知识。

.0002 EFAVIRENZ, 代谢不良
CYP2B6, LYS262ARG（ rs2279343 ）
由 CYP2B6 基因外显子 5 中的 c.785A-G 转换导致的 lys262 到 arg（K262R）替换与 Q172H（ 123930.0001 ）一起定义了 CYP2B6*6 等位基因。在一项对 35 名服用依非韦伦的日本患者的研究中，Tsuchiya 等人（2004）发现，与 *6 等位基因杂合的患者或没有 *6 等位基因的患者相比，*6 等位基因纯合的 2 名患者的血浆依法韦仑水平（见614546）显着更高。还发现另外三名具有高血浆药物水平的患者是 *6 等位基因的纯合子。土屋等人（2004）建议该等位基因纯合的患者应服用较低剂量的依法韦仑以降低药物毒性。

拉德洛夫等人（2013 年）确定，在所研究的 39 名卢旺达妇女中，CYP2B6*6 等位基因的频率为 28%。

.0003 EFAVIRENZ, 代谢不良
CYP2B6, GLY110VAL（ rs186335453 ）
通过对参与预防 HIV-1 母婴遗传研究的卢旺达队列中的 CYP2B6 基因进行测序，Radloff 等人（2013）在外显子 2 中发现了 c.329G-T 颠换，导致 gly110 到 val（G110V）取代。该变体是在 39 个不同样品中的 3 个中发现的单倍型（CYP2B6*35）的一部分。与野生型相比，该变体在 COS-1 细胞中的表达显示蛋白质表达降低了 80%。用依非韦伦底物测量变异蛋白的酶活性（见614546）和安非他酮显示没有可检测的代谢物，与功能丧失一致。分子动力学模拟表明受影响的残基靠近酶的活性位点，相互作用能分析表明配体-蛋白质复合物的稳定性降低。

.0004 EFAVIRENZ, 代谢不良
CYP2B6, ILE114THR（ rs139801276 ）
通过对参与预防 HIV-1 母婴遗传研究的卢旺达队列中的 CYP2B6 基因进行测序，Radloff 等人（2013）在 CYP2B6 基因的外显子 3 中发现了 c.341T-C 转换，导致 ile114 到 thr（I114T）取代。该变体是在 39 个不同样品中的 3 个中发现的单倍型（CYP2B6*35）的一部分。与野生型相比，该变体在 COS-1 细胞中的表达导致蛋白质表达增加 70%。用依非韦伦底物测量变异蛋白的酶活性（见614546）和安非他酮显示没有可检测的代谢物，与功能丧失一致。分子动力学模拟表明受影响的残基靠近酶的活性位点，相互作用能分析表明配体-蛋白质复合物的稳定性降低。

.0005 EFAVIRENZ, 代谢不良
CYP2B6, VAL183GLY（ rs373489637 ）
通过对参与预防 HIV-1 母婴遗传研究的卢旺达队列中的 CYP2B6 基因进行测序，Radloff 等人（2013）在 CYP2B6 基因的外显子 4 中发现了 c.548T-G 颠换，导致 val183 到甘氨酸（V183G）取代。该变体是在 39 个不同样品中的 1 个中发现的单倍型（CYP2B6*37）的一部分。与野生型相比，该变体在 COS-1 细胞中的表达导致蛋白质表达降低多达 80%。用依非韦伦底物测量变异蛋白的酶活性（见614546）和安非他酮显示没有可检测的代谢物，与功能丧失一致。分子动力学模拟表明受影响的残基靠近酶的活性位点，相互作用能分析表明配体-蛋白质复合物的稳定性降低。

.0006 EFAVIRENZ, 代谢不良
CYP2B6、PHE213LEU
通过对参与预防 HIV-1 母婴遗传研究的卢旺达队列中的 CYP2B6 基因进行测序，Radloff 等人（2013）在 CYP2B6 基因的外显子 4 中发现了 c.637T-C 转换，导致 phe213 到 leu（F213L）取代。该变体是在 39 个样本中的 1 个样本中发现的单倍型的一部分。与野生型相比，该变体在 COS-1 细胞中的表达导致蛋白质表达降低多达 80%。用底物依法韦仑测量变异蛋白的酶活性（见614546）显示没有可检测的代谢物，与功能丧失一致。对安非他酮的活性也降低到野生型的约 40%。分子动力学模拟表明受影响的残基靠近酶的活性位点，相互作用能分析表明配体-蛋白质复合物的稳定性降低。