胞苷脱氨酶

胞苷脱氨酶（CDA；EC 3.5.4.5）分别不可逆地催化胞苷和脱氧胞苷水解脱氨基为尿苷和脱氧尿苷。CDA 还催化化学治疗性核苷类似物阿糖胞苷（Ara-C）、5-氮杂-胞苷和 2,2-二氟脱氧胞苷（吉西他滨）的失活（Demontis 等人，1998 年；Fitzgerald 等人，2006）。

▼ 克隆与表达
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库恩等人（1993）在与单核细胞和巨噬细胞分化相关的表达产物的研究中鉴定了与人类 CDA 基因相对应的 cDNA 克隆。推导出的 145 个残基蛋白的分子量为 16.1 kD，与来自枯草芽孢杆菌的胞苷脱氨酶具有近 50% 的同源性。

Laliberte 和 Momparler（1994）从人类肝脏 cDNA 文库中分离出 CDA 基因。推导出的 146 个残基蛋白质的预测分子量为 16.2 kD。纯化蛋白的分子量为 48.7 kD，表明它含有 3 或 4 个相同的亚基。

▼ 基因结构
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德蒙蒂斯等人（1998）确定 CDA 基因包含 4 个外显子，跨度约为 31 kb。

▼ 测绘
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Laliberte 和 Momparler（1994）通过体细胞杂交分析将 CDA 基因定位到 1 号染色体。萨科内等人（1994）通过荧光原位杂交将 CDA 基因定位到染色体 1p36.2-p35。

▼ 基因功能
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胞苷脱氨酶催化化学治疗性胞嘧啶核苷类似物（如 Ara-C 和 5-氮杂胞苷）的脱氨基作用，这会导致其细胞毒性和抗肿瘤活性丧失。Ara-C 用于治疗急性髓系白血病（AML；601626），该药物的抗白血病活性取决于脱氧胞苷激酶（DCK；125450）的磷酸化作用。Ara-C 的临床耐药性是 AML 成功治疗的主要问题之一。对该药物的耐药性归因于功能性 DCK 缺乏和 CDA 活性增加（Saccone 等人，1994 年；Fitzgerald 等人，2006 年）。

在一项对 36 名接受 Ara-C 治疗的 AML 患者的研究中，Jahns-Streubel 等人（1997）发现，与被归类为无反应者相比，对治疗有反应的患者的 CDA 活性显着降低。16 例 CDA 活性低于 1.56 nmol/min/mg 蛋白中值的病例中有 14 例（88%）有反应，而 14 例 CDA 活性较高的患者中只有 3 例（22%）（P = 0.0004）。CDA 活性增加也与复发增加相关。

▼ 分子遗传学
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Teng 等人发现了 CDA 多态性，在白细胞中发现但在红细胞中没有（1975）。2 个主要等位基因的频率约为 0.7 和 0.3，使该系统可用于连锁工作。

Roychoudhury 和 Nei（1988）列出了等位基因变异的基因频率数据。

在 24 个不相关的个体中，Fitzgerald 等人（2006）在 CDA 基因的启动子中鉴定了 3 个常见的单核苷酸多态性（SNP），可分为 5 个单倍型。5 种单倍型中有 4 种与高 CDA 基因表达相关，而 1 种单倍型与显着降低的 CDA 基因表达相关。进一步分析发现，没有一个单一的 SNP 能完全解释不同的表达水平。菲茨杰拉德等人（2006）建议 CDA 启动子区域单倍型可能影响 CDA 表达和 CDA 酶活性，从而影响对 Ara-C 的敏感性。

杉山等人（2007）在 CDA 基因中鉴定了 2 个非同义 SNP：一个 79A-C 颠换，导致 lys27-to-gln（K27Q）取代，以及一个 208G-A 转变（ rs60369023），导致 ala70 到 thr（A70T）替换。包含这些 SNP 的单倍型分别指定为 *2 和 *3。2 个 SNP 的等位基因频率分别为 0.207 和 0.037。作者对 256 名接受吉西他滨治疗的日本癌症患者进行了基因分型，结果表明单倍型 *3 与 CDA 活性降低、吉西他滨清除率降低和严重中性粒细胞减少症发生率增加显着相关。单倍型 *3 还与同时服用氟尿嘧啶、顺铂或卡铂的患者中重度中性粒细胞减少症的发生率增加有关。单倍型*2 对吉西他滨的药代动力学没有显着影响。杉山等人（2007）得出的结论是，包含 A70T 替代的单倍型 *3 会降低吉西他滨的清除率，从而导致接受这种药物治疗的患者出现更多毒性。

上野等人（2009）发现，在接受吉西他滨治疗的 242 名日本胰腺癌患者中，有 3 名（1.2%）出现了危及生命的毒性。两名患者被发现是 CDA*3（A70T）等位基因纯合子，并表现出极低的血浆 CDA 活性和吉西他滨清除率。第三位患者不携带 CDA*3 等位基因，显示出相对较高的血浆 CDA 活性。