细胞毒性 T 淋巴细胞相关丝氨酸酯酶 1

在差异 cDNA 库中，Brunet 等人（1986）在各种细胞毒性 T 细胞中检测到 3 种不同的 mRNA 转录物（CTLA1、CTLA2 和 CTLA3），但在一系列非细胞毒性淋巴细胞中没有（或更少）。他们描述了这些转录本的可诱导性、CTLA1 cDNA 的序列及其与丝氨酸酯酶的蛋白质同源性。

克莱因等人（1989）分离并测序了细胞毒性丝氨酸蛋白酶 B 基因。由于错误的或至少可变的内含子/外显子剪接，来自人类丝氨酸蛋白酶基因的 mRNA 转录本在大小上是异质的。鉴定了用于产生这些异常 mRNA 转录物的两个神秘剪接位点。

汉森等人（1990）中使用的组织蛋白酶G cDNA探针（见116830从人基因组文库）以克隆2组织蛋白酶G样基因（命名CGL1和CGL2）。他们确定 CGL1 与先前鉴定的基因 CTLA1 或丝氨酸蛋白酶 B 相同，后者仅在激活的细胞毒性 T 淋巴细胞中表达。

达尔等人（1990）从人类 NK 细胞 cDNA 文库中分离出编码颗粒酶 B 的 cDNA 克隆。他们认为颗粒酶 B 基因与 CTLA1 的基因同源。

Rissoan 等人（2002）在静止和激活的浆细胞样树突细胞中检测到颗粒酶 B mRNA，在单核细胞、静止 T 细胞、B 细胞、激活的粒细胞和激活的单核细胞衍生的树突细胞中的水平要低得多。它在未活化的单核细胞衍生的树突细胞中几乎检测不到。

▼ 基因功能
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丝氨酸蛋白酶 GZMB 对于细胞毒性 T 细胞快速诱导靶细胞凋亡至关重要。GZMB 以不依赖穿孔素的方式进入细胞，预测细胞表面受体的存在。莫蒂卡等人（2000）提出的证据表明该受体是不依赖阳离子的甘露糖 6-磷酸受体（CIMPR），也称为IGF2R（ 147280 ）。GZMB-IGF2R 相互作用的抑制阻止了 GZMB 细胞表面结合、摄取和诱导细胞凋亡。重要的是，IGF2R 的表达对于体外靶细胞的细胞毒性 T 细胞介导的细胞凋亡和体内同种异体细胞的排斥是必不可少的。

温罗等人（2005）研究了从小鼠在ATM（分离突变T细胞淋巴瘤607585），和/或p53（191170使用细胞遗传学分析和mRNA转录谱）。他们发现粒酶基因家族基因座的反复破坏导致了异常的 Gzmb/Gzmc 融合产物。

黄等人（2006）发现NFKB（见164011 ）特异性抑制剂抑制了 IL2（ 147680 ）依赖性 NK 细胞系和原代人类 NK 细胞中的GZMB mRNA 和蛋白质表达。生物信息学、ChIP 和 EMSA 分析确定了 GZMB 下游的功能性 NFKB 结合位点（GGAGATTCCC），该位点控制 NK 细胞和 Jurkat T 细胞中的 GZMB 表达。

▼ 基因结构
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克莱因等人（1989）发现细胞毒性丝氨酸蛋白酶 B 基因长约 3,500 bp，由 5 个外显子和 4 个内含子组成。

哈达德等人（1990）报道 CTLA1 基因长约 4.75 kb。

▼ 测绘
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布鲁内特等人（1986）通过原位杂交发现 Ctla1 基因定位到小鼠 14 号染色体的 D 段，Tcra 基因（见186880）也位于此处。初步实验表明，人类基因也可能位于靠近 TCRA 的位置。Harper 等人证实了这一点（1988）。除了原位杂交外，还使用种间小鼠回交进行连锁分析；在研究的 100 种回交产物中未观察到重组。

Klein 等人对一组人类啮齿动物体细胞系使用 DNA 印迹分析（1989）将 CSPB 基因定位到 14 号染色体。

Harper 等人使用在 14 号染色体上发生倒位的人类细胞系（1988）表明 14q 上基因座的顺序是 NP（ 164050 ）--TCRA--CTLA1。具有丝氨酸蛋白酶结构域的补体级联的两个组件，即 C2 和因子 B，位于 MHC I 类和 II 类基因座附近。丝氨酸酯酶胰蛋白酶基因图谱靠近 TCRB 基因座。TCRA 和 CTLA1 的接近提供了编码 Ig 超家族成员和丝氨酸酯酶的基因接近的另一个例子。

汉森等人（1990）表明组织蛋白酶 G（ 116830 ）、CGL1 和 CGL2（ 116831 ）连接在 14q11.2 条带中的 50-kb 片段上。因此，该基因簇对应到与 α 和 δ T 细胞受体基因相同的染色体带上——该区域涉及大多数与 T 细胞恶性肿瘤相关的染色体易位和倒位。对于 3 个基因的物理连锁研究，Hanson 等人（1990）筛选了一个人类粘粒文库，其中包含所有 3 个基因的探针。通过这种方式，他们发现 CGL1 和 CGL2 相距约 21 kb，而组织蛋白酶 G 基因位于 CGL2 下游约 31 kb 处。这 3 个基因处于相同的 5-prime 到 3-prime 方向。CGL1 的鼠类同源物已被定位到小鼠 14 号染色体上（克罗斯比等人，1990 年）。带 14q11.2 包含一组参与造血发育的基因：激活的细胞毒性淋巴细胞中的 CGL1、早幼粒细胞和早单核细胞中的组织蛋白酶 G 以及早期 T 细胞个体发育中的 α/δ T 细胞受体基因。林等人（1990）还通过原位杂交将 CTLA1 以及另一个丝氨酸蛋白酶基因分配给 14q11.2-q12。

通过对保留各种 14 号染色体重排的啮齿动物-人类杂交细胞的 Southern 分析，Dahl 等人（1990）将该基因定位于 14q11-q32，位于 T 细胞受体 α 基因座的远端和免疫球蛋白重链基因座的近端。

▼ 动物模型
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尼克尔拜因等人（2008）发现缺乏 Prf1（ 170280 ）或 Gzmb 的小鼠清除了单纯疱疹病毒（HSV） 1 型以及野生型小鼠，但其三叉神经节（TG）的潜伏期不稳定。体内和 TG 培养物中的神经元潜伏期取决于 Cd8（seea 186910 ）阳性 T 细胞的裂解颗粒的存在，以及这些细胞产生的Ifng（ 147570 ），围绕 TG。病毒灭活可能由 Gzmb 介导，Gzmb 降解 HSV-1 立即早期蛋白 ICP4，这对于进一步病毒基因表达至关重要。尼克尔拜因等人（2008）得出结论，CD8 阳性 T 细胞裂解颗粒可以通过 GZMB 直接裂解 ICP4 的非裂解机制阻断 HSV-1 生命周期和病毒复制和再激活。

班纳德等人（2009）产生了在 Cd8 阳性 T 细胞中表达 Gzmb 的转基因小鼠，有条件地且不可磨灭地标记了增强的黄色荧光（EYFP）蛋白。他们发现病毒特异性 Cd8 阳性 T 细胞在对流感感染的初级反应和持续初级克隆扩增的前 2 天内表达 Gzmb。在二次感染时，来自初次感染的 EYFP 阳性 Cd8 阳性 T 细胞和所有病毒特异性 Cd8 阳性 T 细胞均克隆扩增。班纳德等人（2009）得出结论，在原发感染期间具有效应表型的 CD8 阳性 T 细胞可能作为具有复制功能的记忆细胞发挥作用。