EZRIN

Cytovillin 是一种微绒毛细胞质外周膜蛋白，在胎盘合体滋养细胞和某些人类肿瘤中强烈表达。它与埃兹蛋白相同，埃兹蛋白是肠上皮细胞微绒毛的一种成分，是某些蛋白质酪氨酸激酶的主要细胞质底物。Ezrin、radixin（RDX; 179410 ）和 moesin（MSN; 309845 ），即所谓的 ERM 蛋白，充当质膜和肌节蛋白细胞骨架之间的接头。它们参与多种细胞功能，例如细胞粘附、迁移和细胞表面结构的组织。它们在蛋白质结构和功能活性方面与 NF2 肿瘤抑制蛋白 merlin/ schwannomin高度同源（ 607379）（Turunen 等人，1989 年和Majander-Nordenswan 等人，1998 年的总结）。

▼ 克隆与表达
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温奎斯特等人（1989）使用亲和纯化的抗体从人胎盘 lambda gt11 文库中克隆了细胞绒毛蛋白 cDNA。古尔德等人（1989）克隆并测序了人类 ezrin cDNA。推导出的蛋白质序列表明，埃兹蛋白是一种高度带电的蛋白质，总 pI 为 6.1，计算的分子量为 69,000。Pakkanen 和 Vaheri（1989）使用 cDNA 克隆调查 ezrin 转录物的分布，表明纯化的细胞绒毛蛋白与针对 ezrin 产生的抗体反应。古尔德等人（1989）在已知表达蛋白质的相同组织中发现了 3.2-kb ezrin mRNA，并且具有相同的相对水平。在肠、肾和肺中发现最高表达。cDNA 克隆与来自不同生物的 DNA 杂交，表明该序列在整个进化过程中高度保守。在其 N 端结构域内，埃兹蛋白显示出与红细胞细胞骨架蛋白带 4.1（ 130500 ）的氨基酸序列高度相似。

▼ 基因功能
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免疫突触是 T 细胞-APC（抗原呈递细胞）接触位点，T 细胞受体、辅助受体、信号分子和粘附受体在抗原识别时极化。免疫突触的形成被认为对受体信号转导和 T 淋巴细胞完全激活很重要。使用超抗原刺激的 Jurkat 细胞和共聚焦显微镜，Roumier 等人（2001）证明了埃兹蛋白、F-肌节蛋白（见 ACTA1；102610）和 CD43（182160）在 T 细胞激活后重新定位到 T 细胞-APC 接触区域的两侧，而不是中心，这表明 ezrin 可能有助于在肌节蛋白细胞骨架和跨膜蛋白之间建立支架，促进细胞-细胞相互作用和受体保留。

Allenspach 等人使用小鼠辅助 T 细胞系和共聚焦显微镜（2001）确定 CD43 的细胞质尾部对于从免疫突触中去除 CD43 是必要和充分的。至少在某些细胞中，CD43 与 ezrin 和 moesin 一起位于 T 细胞的远端。在整个研究过程中，没有注意到埃兹蛋白和 moesin 的行为存在差异。Allenspach 等人使用来自 Cd43 -/- 小鼠的细胞（2001）观察到 ERM 蛋白孤立于大 CD43 粘蛋白移动。含有埃兹蛋白 N 端 320 个氨基酸的显性负性 ERM 突变体的过度表达抑制了 CD43 的激活诱导运动，而不影响共轭物的形成。显性失活突变体减少了细胞因子的产生，但不减少 T 细胞活化标志物的表达。

Bonilha 和 Rodriguez-Boulan（2001）将 EBP50（ 604990 ）和 SAP97（ 601014 ）鉴定为 ezrin 的结合伙伴，ezrin 是一种肌节蛋白结合蛋白，对于视网膜色素上皮（RPE）细胞中的顶端微绒毛和基底外侧折叠的形态发生至关重要。免疫荧光显微镜检测到 EBP50 在根尖微绒毛和 SAP97 在 RPE 细胞基底外侧的极化分布，与 ezrin 重叠。

通过 2-杂交分析、亲和沉淀和突变分析，Mykkanen 等人（2001）确定 ezrin 的 α 螺旋区域与微丝相关蛋白 palladin（ 608092 ）的 C 端 Ig 结构域相互作用。palladin 结合位点被休眠的野生型埃兹蛋白掩盖。通过在几种细胞系中对埃兹蛋白和帕拉丁进行双重染色，Mykkanen 等人（2001）发现 ezrin 的亚细胞定位在上皮细胞和平滑肌细胞之间不同。在上皮细胞（如 HeLa）中，埃兹蛋白定位于皮质肌节蛋白骨架，与帕拉丁几乎没有重叠。然而，在肠平滑肌细胞中，埃兹蛋白表现出丝状染色模式和与帕拉丁的部分共定位。

Takeda 等人使用酵母 2-杂交分析大鼠肾小球 cDNA 文库（2001）发现大鼠podocalyxin（PODXL; 602632 ）细胞质 C 末端尾部的 PDZ 结合基序结合Nherf2的第二个 PDZ 结构域（SLC9A3R2; 606553 ）。免疫细胞化学分析沿肾小球上皮细胞膜的顶端区域将 Nherf2 与 podocalyxin 和 ezrin 共定位。共免疫沉淀分析表明 Nherf2 和 ezrin 与 podocalyxin 形成多聚体复合物。该复合物与肌节蛋白细胞骨架相互作用，这种相互作用在大鼠的肾小球上皮细胞中被破坏，这些细胞用导致足突缺失的药物治疗。武田等人（2001）得出结论，NHERF2 作为支架蛋白发挥作用，将 podocalyxin 与 ezrin 和肌节蛋白细胞骨架连接起来。

余等人（2004）建立了高转移性和低转移性横纹肌肉瘤细胞系，该细胞系源自过度表达 Hgf/Sf（ 142409 ）且缺乏 Ink4a/Arf（ 600160 ）的转基因小鼠模型，其中出现的骨骼肌肿瘤让人想起胚胎横纹肌肉瘤中的那些肿瘤（ 2 ）非常高的外显率和短的延迟（Sharp et al., 2002）。余等人（2004）然后使用这些细胞系的 cDNA 微阵列分析来鉴定一组基因，这些基因的表达在高转移和低转移细胞之间存在显着差异。随后的体内功能研究表明，ezrin 和 Six1（ 601205）在确定横纹肌肉瘤细胞的转移命运方面具有重要作用。VIL2 和 SIX1 表达在人横纹肌肉瘤组织中增强，与临床分期显着相关。

通过对小鼠肺中的骨肉瘤细胞进行成像，Khanna 等人（2004）表明，ezrin 表达为到达肺部的癌细胞提供了早期存活优势。当 ezrin 被抑制时，AKT（ 164730 ）和 MAPK3（ 601795 ）磷酸化和活性降低。Ezrin 介导的早期转移存活部分依赖于 MAPK 而不是 AKT 的激活。为了确定 ezrin 在创始小鼠模型以外的转移生物学中的相关性，Khanna 等人（2004）检查了自然发展为骨肉瘤的狗的 ezrin 表达。狗肿瘤中的高 ezrin 表达与转移的早期发展有关。与这些数据一致，Khanna 等人（2004）发现小儿骨肉瘤患者的高 ezrin 表达与不良预后之间存在显着关联。

Faure 等人使用抗原激活的 T 细胞（2004）表明 ERM 蛋白通过 VAV1（ 164875 ）-RAC1（ 602048 ）途径迅速失活。由此产生的皮质肌节蛋白细胞骨架从质膜上脱离会降低细胞刚性，从而导致更有效的 T 细胞-APC 偶联物形成。作者得出结论，该途径有利于免疫突触的形成和有效免疫反应的发展。

Dystroglycan（DAG1; 128239 ）是连接细胞外基质和肌节蛋白细胞骨架的粘附受体复合物的一部分。斯宾塞等人（2004）将 β-dystroglycan 定位到许多细胞类型中的微绒毛结构，在那里它与 ezrin 相关联，通过它能够调节肌节蛋白细胞骨架并诱导外周丝状伪足和微绒毛。Ezrin 能够通过dystroglycan 近膜区域的一组碱性残基与dystroglycan 相互作用，这些残基的突变既阻止了ezrin 结合，也阻止了富含肌节蛋白的表面突起的诱导。

▼ 基因结构
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Majander-Nordenswan 等（1998）报道了人类 ezrin 基因的基因组结构和内含子连接序列。该基因包含 13 个外显子，跨越大约 24 kb 的基因组 DNA。ezrin 和 moesin 的基因组结构高度保守，表明它们最近发生了分歧。

▼ 测绘
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通过对一组人-小鼠体细胞杂交体的 Southern 印迹分析，Turunen 等人（1989）将 VIL2 基因定位到染色体 6q22-q27（或者可能是 6q25-q27）。通过荧光原位杂交，Rao 等人（1994）将 VIL2 基因定位到 6q25-q26。通过辐射混合映射，Majander-Nordenswan 等人（1998）将 ezrin 基因的位置细化到 D6S442 和 D6S281 之间的区间。

▼ 分子遗传学
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有关常染色体隐性智力发育障碍与 EZR 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅123900.0001。

▼ 动物模型
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早乙女等（2004）创造了 ezrin 基因条件突变的小鼠。纯合突变小鼠以亚孟德尔比率（约 12%）出生。尽管它们在出生时外观正常，但它们未能茁壮成长，也无法在断奶后存活下来。Ez -/- 肠的腔表面覆盖着花椰菜状绒毛，这些绒毛似乎是多个个体绒毛的聚集体。Ez -/- 绒毛的形态复杂性随着出生后年龄的增加而增加，导致形成复杂的合并结构。上皮极性的建立和维持不受影响。早乙女等（2004）得出的结论是，ezrin 对于刷状缘微绒毛的形成并不是绝对必需的，但它在组织肠上皮细胞的顶端区域及其相关的顶端连接方面发挥着关键作用。

▼ 等位基因变体（ 1 选定示例）：
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.0001 未知显着性的变体
EZR, ALA129THR
这种变异被归类为意义不明的变异，因为它对常染色体隐性智力发育障碍的贡献尚未得到证实。

Riecken 等 2 兄弟，出生于叙利亚近亲父母（MR037 家庭），患有常染色体隐性严重智力发育障碍（2015）鉴定了 EZR 基因中的纯合 c.385G-A 转换（c.385G-A，NM_003379.2），导致 ala129 到 thr（A129T）取代。该变异是通过结合自体定位和外显子组测序发现的，在外显子组测序项目（2012 年）或 1000 基因组项目（2012 年）数据库、652 个内部外显子组或 372 个种族匹配的对照中均未发现。分子建模表明该变体会破坏 FERM 结构域。体外功能表达研究表明，变异蛋白在细胞中正常定位，但无法结合和激活 Ras，破坏下游信号通路，如增殖。将该变体转染到神经元分化的 P19 细胞中未能增加 Ras 活性并损害神经发生。患者从出生开始就肌张力低下，精神运动发育严重延迟，智力发育受损。7岁的哥哥不能坐也不能站，不能说话，抽搐提示癫痫发作。这个男孩的脑部成像显示脑萎缩、脑室扩大和胼胝体发育不全。他 11 个月大的弟弟的脑成像显示胼胝体发育不全。两名患者的畸形特征包括大而低的耳朵、窄鼻子和薄唇。他 11 个月大的弟弟的脑成像显示胼胝体发育不全。两名患者的畸形特征包括大而低的耳朵、窄鼻子和薄唇。他 11 个月大的弟弟的脑成像显示胼胝体发育不全。两名患者的畸形特征包括大而低的耳朵、窄鼻子和薄唇。