白细胞介素 10 受体 β , 早发性常染色体隐性遗传炎症性肠病 25

II 类细胞因子受体家族（CRF2）成员，例如 IL10RB，其特征在于存在由 100 个氨基酸的 2 个亚结构域组成的细胞外结构域。

▼ 克隆与表达
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卢特法拉等人（1993）克隆了对应于 D21S58 基因座的基因定位的全长 cDNA。编码的蛋白质称为 CRF2-4，被证明是细胞因子受体家族的典型 II 类成员。

Gibbs 和 Pennica（1997）还通过外显子捕获跨越干扰素受体区域的 YAC克隆克隆了IL10RB。IL10RB cDNA 编码 325 个氨基酸的蛋白质。Northern印迹分析揭示了除脑外的所有测试组织中2.0-kb转录物的表达。Gibbs 和 Pennica（1997）使用人类序列获得小鼠 cDNA。

▼ 基因结构
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卢特法拉等人（1993）确定 IL10RB 基因，他们称之为 CRFB4，跨越超过 30 kb。它的内含子/外显子结构与细胞因子受体家族的所有其他成员都是保守的。

▼ 测绘
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通过脉冲场映射，Lutfalla 等人（1993）表明 IL10RB 基因与21 号染色体上的IFNAR1（ 107450 ）之间的物理距离小于 35 kb。程等人（1993）证明 IL10RB、IFNAR1 和 GART（ 138440 ）基因的鼠类同源物紧密位于 16 号染色体上。

▼ 基因功能
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科滕科等人（1997）指出，白细胞介素 10（IL10；124092 ）与 CRF2 家族成员 IL10RA（ 146933 ）结合，但不能诱导信号转导。凝胶位移分析显示 IL10RA 与 IL10RB 的共表达使细胞对 IL10 敏感。SDS-PAGE 分析表明受体和 IL10 共免疫沉淀。

谢泼德等人（2003）表明，IL10RB与IL28RA（异二聚体II类细胞因子受体的一部分607404）增强信令和抗病毒活性响应于IL28A（607401），IL28B（607402）和IL29（607403）。

基于系统发育分析，Sheikh 等人（2004）推测，IL10RB，要么IL20RA（605620）或IL22RA1（605457）形成在作为IL26（异源二聚体605679）受体。IL20RA 和 IL22RA1在配体结合后激活 STAT3（ 102582 ），但与嵌合 IFNGR1（ 107470 ）细胞内链结合，它们激活 STAT1（ 600555））。EMSA 分析表明，IL26 在表达 IL10RB 和 IL20RA/IFNGR1 嵌合体的转染细胞系中诱导 STAT1 活化，但在表达 IL10RB 和 IL22RA1/IFNGR1 嵌合体的细胞系中不诱导。在没有 IFNGR1 细胞内链的情况下，STAT3 主要被激活。在存在针对 IL10RB、IL20RA 或 IL26 的抗体时，STAT1 激活受到抑制。ELISA 和色谱分析表明 IL26 主要与 IL20RA 相互作用。谢赫等人（2004）表明，与普遍存在的 IL10RB 表达相反，IL20RA 具有受限的组织分布。IL26 刺激表达 IL10RB 和 IL20RA 的结直肠腺癌细胞系始终诱导比 STAT1 更强的 STAT3 激活。谢赫等人（2004）得出结论，IL10RB 和 IL20RA 的受体组合对 IL26 具有独特性和特异性。

▼ 分子遗传学
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通过对冈比亚家庭的微卫星分析，Frodsham 等人（2006）鉴定了染色体 21q22 上的 II 类细胞因子受体基因簇是乙型肝炎病毒（HBV；见610424）持续存在的主要易感位点。他们发现，在2个基因编码SNP该簇内，phe8成Ser（F8S; 602376.0001）在IFNAR2（602376）和lys47成Glu（K47E; 123889.0001）在 IL10RB 中，无论是孤立的还是作为单倍型，都与较高的 HBV 持续存在风险相关。在这两种情况下，更常见的变异（分别为 F8 和 K47）与 HBV 持续存在相关。F8 和 S8 IFNAR2 变体的 RNA 表达没有显着差异，但 FACS 分析表明 F8 变体的细胞表面表达更高。此外，信号转导分析表明，与表达 S8 的细胞相比，表达 F8 的细胞中I 类 MHC 表达对 IFNA（ 147660 ）的响应增加，并且在表达 F8 的细胞中对脑心肌炎病毒攻击具有更强的保护作用。IL10RB 的 E47 变体显示出比 K47 变体更高的 RNA 和细胞表面表达。此外，表达 E47 的细胞能够更好地抑制 TNF（ 191160）与表达 K47 的细胞相比，脂多糖攻击后的释放。

在一个早发性严重小肠结肠炎的近亲土耳其家庭中，染色体 21q（IBD25; 612567 ），格洛克等人（2009）对候选基因 IL10RB 进行了测序，并确定了 2 个受影响同胞（W159X; 123889.0002 ）中突变的纯合性。格洛克等人（2009）分析了 90 名成人起病 IBD、45 名克罗恩病和 45 名溃疡性结肠炎患者的 IL10RB 基因，但没有发现突变或其他序列变异；32 名在超过 12 个月大时发病的 IBD 儿童和 6 名在出生后第一年内发病的其他患者的 IL10RB 突变也呈阴性，尽管其中 1 名患者在 IL10RA 基因中有错义突变。146933.0002），它编码与 IL10R2 形成异源四聚体 IL10 受体的蛋白质。对 W159X 突变细胞的分析表明，与对照相比，TNF 和其他促炎细胞因子的分泌增加，并且突变细胞的 TNF 分泌并未因施用 IL10 而减少，表明这些细胞中依赖于 IL10 的“负反馈”调节被破坏.

在一名患有早发性炎症性肠病的法国男孩中，造血细胞对 IL10 缺乏反应，Begue 等人（2011）确定了 IL10RB 基因（ 123889.0003 ）中无义突变的纯合性。

▼ 动物模型
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通过产生具有灭活 IL10RB 基因的小鼠，Spencer 等人（1998）证明对 IFNA1 和 IFNG（ 147570 ）的反应未受损，但来自这些小鼠的细胞无法对 IL10 作出反应。尽管各种其他免疫系统标志物和功能与野生型小鼠相似，但组织病理学分析表明 IL10RB -/- 小鼠会出现脾肿大和结肠炎。

▼ 等位基因变体（ 3 个选定的例子）：
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.0001 乙型肝炎病毒，易感性
IL10RB, GLU47LYS
弗罗德沙姆等人（2006）发现 IFNAR2（ 602376 ）和 IL10RB 基因中的 SNP 分别导致 phe8-to-ser（F8S; 602376.0001 ）和 lys47-to-glu（K47E）的变化，无论是孤立的还是作为单倍型的，乙型肝炎病毒（HBV；见610424）持续存在的风险较高。在这两种情况下，更常见的变异（分别为 F8 和 K47）与 HBV 持续存在相关。

.0002 炎症性肠病 25
IL10RB、TRP159TER
格洛克等人的兄弟姐妹患有早发性重度小肠结肠炎（IBD25; 612567 ）来自一个近亲土耳其家庭（2009）确定了 IL10RB 基因外显子 4 中 477G-A 转换的纯合性，导致 trp159-to-ter（W159X）取代。未受影响的父母和 2 个未受影响的同胞是该突变的杂合子，这在 180 个德国对照、70 个土耳其对照或 30 个伊朗对照中未发现。功能分析表明，该突变消除了 IL10 诱导的信号传导，如 STAT3 缺陷所示（ 102582） IL10 刺激后的磷酸化。此外，与对照组相比，突变阳性兄弟的外周血单个核细胞显示出TNF和其他促炎细胞因子的分泌增加，并且突变细胞的TNF分泌并未因施用IL10而减少，表明IL10依赖性“负反馈” ' 这些细胞中的调节被破坏了。

.0003 炎症性肠病 25
IL10RB, GLU141TER
在一名患有早发性炎症性肠病（IBD25; 612567 ）的法国男孩中，Begue 等人（2011）确定了 IL10RB 基因外显子 3 中 421G-T 颠换的纯合性，导致 glu141-to-ter（E141X）取代。他健康的父母和兄弟是突变的杂合子。患者的造血细胞表现出缺乏响应于IL10（的124092），和回肠组织并没有刺激IL22（响应605330）。肠组织的组织学检查显示典型的上皮样细胞肉芽肿，RT-PCR 显示促炎细胞因子水平大量增加；然而，该患者几乎没有 IL22 诱导蛋白的 mRNA 转录本，表明对 IL22 的反应有缺陷。