S100 钙结合蛋白 A8

钙卫蛋白是由 S100A8 和 S100A9（ 123886 ）组成的异二聚体蛋白复合物，是中性粒细胞、单核细胞和角质形成细胞的细胞质中的主要钙和锌结合蛋白（Sampson 等，2002）。沃格尔等人（2007）指出 S100A8 和 S100A9 的复合物是这些蛋白质的生理相关形式。

▼ 克隆与表达
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威尔逊等人（1975）在杂合子和纯合子中发现囊性纤维化的血清蛋白异常（CF; 219700 ）。称为 CF 抗原的蛋白质的免疫学定量允许区分 3 种基因型（Manson 和 Brock，1980 年；Bullock 等人，1982 年）。

范海宁根等（1985）表明，在正常人和 CF 人的粒细胞以及髓细胞白血病细胞中，一种蛋白质在免疫学上与 CF 抗原无法区分。他们研究了小鼠骨髓干细胞系和人类骨髓白血病细胞之间的体细胞杂交体，发现只有当人类 1 号染色体存在时，CFAg 才会表达。作者倾向于认为积累的蛋白质本身就是 CF 基因的产物，它被改变了，因此无法正常加工；因此，突变位点可能是作为特定蛋白水解切割步骤位点的多肽链区域。

多林等人（1987）从用慢性髓性白血病细胞的 mRNA 构建的文库中分离出 CFA 的 cDNA 克隆。完整的核苷酸序列是从 cDNA 克隆和通过 mRNA 的初级延伸获得的。从核苷酸序列预测的氨基酸序列与肠和脑钙结合蛋白显示出显着的同源性。多林等人（1987）得出结论，应该调查这种蛋白质在 CF 中的异常积累，因为有证据表明基本缺陷存在于控制氯通道活动的途径中（ Welsh and Liedtke, 1986 ; Frizzell et al., 1986 ）。

威尔金森等人（1988）产生了特异性识别 CFAG 的单克隆抗体。来自多个来源的 CFAG 的免疫亲和纯化显示出两种成分：一种是分子量 11,000，一种是分子量 14,000。威尔金森等人（1988）分离出对应于每种蛋白质的 cDNA 克隆。由于这些蛋白质的主要来源是中性粒细胞，Wilkinson 等人（1988）提出了钙颗粒蛋白 A（CAGA）和 B（CAGB; 123886 ）的名称。CAGA 和 CAGB 都显示出与钙结合蛋白 S100（S100A1; 176940 ）的同源性。威尔金森等人（1988）使用单克隆抗体来研究 2 种蛋白质的组织分布。在粒细胞和正常复层鳞状上皮的有限亚群中发现了强表达，包括舌、食道和颊细胞。肺、胰腺和皮肤，囊性纤维化缺陷的表现部位，不是钙颗粒蛋白阳性。发现许多过度增殖的肿瘤或明显的恶性上皮表达这 2 种蛋白质。

▼ 测绘
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Dorin 等人使用含有重排人类染色体的体细胞杂交体（1987）将 CFA 基因定位到 1q12-q22。

van Heyningen 等人使用从慢性粒细胞白血病衍生的 cDNA 文库中分离出的 CF 相关抗原的两个亚基的探针（1989）和Dorin 等人（1990）证实了 CFAG（CAGA ）分配给 1q12-q21 并表明 CAGB 在一组体细胞杂交体中与它共分离。

Gross（2014）基于 S100A8 序列（GenBank BC005928 ）与基因组序列（GRCh38）的比对将 S100A8 基因定位到染色体 1q21.3 。

▼ 基因功能
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银屑病（见177900）是一种炎症性皮肤病，其特征是角质形成细胞过度增殖和分化改变。连锁分析已经确定了至少 7 个不同的疾病易感区域。PSORS4（ 603935 ）对应到染色体 1q21，位于表皮分化复合体（EDC；参见152445）内，该簇包含 13 个编码 S100 钙结合蛋白的基因。森普里尼等人（2002）分析了来自以连锁研究为特征的 2 个大家系的银屑病个体的 S100 基因表达，其中 1 个与 1q21 基因座相关，1 个与 1q21 位点无关。分析表明，只有 1q21 连锁家族具有 S100A8、S100A9 以及在较小程度上 S100A7（ 600353）和 S100A12（ 603112 ）。后来的研究证实了 1q 连锁系谱中 S100A8/S100A9 特异性过表达。

钙卫蛋白是一种由 S100A8 和 S100A9 组成的蛋白质复合物。科尔宾等人（2008）发现中性粒细胞衍生的钙卫蛋白通过螯合 Mn（2+）和 Zn（2+）抑制脓肿中金黄色葡萄球菌的生长，这种活性导致细菌转录组重新编程。缺乏钙卫蛋白的小鼠的脓肿金属含量增加，葡萄球菌增殖增加。科尔宾等人（2008）得出的结论是，钙卫蛋白是对感染的先天免疫反应的关键因素，并且金属螯合是抑制脓肿组织内微生物生长的机制。

沃格尔等人（2007）证明缺乏 Mrp8-Mrp14（ 123886 ）复合物的小鼠可以免受内毒素诱导的致死性休克和大肠杆菌诱导的腹部败血症的影响。这两种蛋白质在吞噬细胞活化过程中都会释放，Mrp8-Mrp14 复合物会放大内毒素引发的吞噬细胞炎症反应。Mrp8 是诱导髓样分化初级反应蛋白 88（MYD88；602170）的细胞内易位和白细胞介素 1 受体相关激酶 1（IRAK1；300283）和核因子-κ -B（NFKB；见164011 ），导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α; 191160 ）的表达升高）。使用表达非功能性 Toll 样受体 4（TLR4；603030）的吞噬细胞，转染 TLR4、CD14（158120）和 MD2（LY96；605243）的HEK293 细胞，并通过体外表面等离子体共振研究，Vogl 等（2007）证明 MRP8 与 TLR4-MD2 复合物特异性相互作用，因此代表 TLR4 的内源性配体。沃格尔等人（2007）得出结论，MRP8-MRP14 复合物是新型炎症成分，可在脓毒症期间 TNF-α 依赖性作用的上游放大吞噬细胞活化。

使用自身免疫小鼠模型，Loser 等人（2010）表明，损伤相关分子模式（DAMP）分子 Mrp8 和 Mrp14 的产生对于诱导自身反应性 Cd8（参见186910）阳性 T 细胞和系统性自身免疫的发展至关重要。FACS 分析表明，Mrp8 和 Mrp14 的这种作用与 Tlr4 信号传导和 Il17（ 603149 ）表达增加有关。免疫组织化学分析显示人皮肤红斑狼疮中 MRP8 和 MRP14 表达上调（见152700）病变，并且在患有活动性疾病的个体的血清中可检测到 MRP8 和 MRP14。当用 MRP8 和 MRP14 刺激时，来自狼疮患者的 CD8 阳性 T 细胞中的 IL17 上调，表明 MRP8 和 MRP14 在自身免疫性疾病期间自身反应性淋巴细胞的发育中起关键作用。失败者等（2010）得出结论，DAMP 分子的局部表达与全身性自身免疫之间存在联系。

Schonthaler 等人对人银屑病表皮使用蛋白质组学分析（2013）确定 S100A8 和 S100A9，其次是补体成分 3（C3；120700），作为在病变银屑病皮肤中特异性表达的最上调的蛋白质。用 TPA（PLAT; 173370 ）处理的人原代角质形成细胞的共聚焦显微镜显示，与S100A9 的细胞质表达相反，细胞核显着增加。对人角质形成细胞的染色质免疫沉淀分析表明 S100A9 与 C3 启动子结合。Schonthaler 等人（2013）得出结论，S100A8/S100A9 在调节 C3 中具有核功能。

通过 RT-PCR 和免疫组织化学分析，Gopal 等人（2013）证明，与潜伏性结核病感染相比，恒河猴和患有活动性结核病（TB；见607948）的人的 S100A8 和表达 S100A8 的中性粒细胞水平升高。此外，与潜伏性 TB 感染相比，活动性 TB中 S100A8/S100A9、IP10（CXCL10；147310）以及中性粒细胞和角质形成细胞趋化因子 KC（CXCL1；155730）的血清水平升高。戈帕尔等人（2013）提出血清 S100A8/S100A9 水平以及趋化因子（如 KC）可用作 TB 期间肺部炎症的替代标志物，并可预测 TB 流行、高危人群中潜伏性 TB 感染患者的活动性 TB 发展.

通过用 S100A8、S100A9 或 S100A12 刺激正常人支气管上皮细胞和人肺癌细胞，Kang 等人（2015）观察到 MUC5AC（ 158373 ）表达的剂量依赖性诱导。TLR4 抑制剂在很大程度上阻断了所有 3 种 S100 蛋白的 MUC5AC 表达，而中和 RAGE（AGER；600214）仅抑制 S100A12 介导的 MUC5AC 产生。S100 蛋白介导的 MUC5AC 产生被阻断参与 MUC5AC 表达的信号分子的药理学试剂抑制，例如 MAP 激酶（例如，MAPK3；601795）、NFKB和 EGFR（131550）。S100A8、S100A9 和 S100A12通过 TLR4同样引起 ERK 的磷酸化和NFKB 的核易位/胞质 I-κ-B（见164008）的降解。然而，S100A12 通过 RAGE 优先激活 MAPK3 通路而不是 NFKB 通路。康等人（2015）得出结论，S100 蛋白诱导气道上皮细胞产生 MUC5AC，表明它们是将中性粒细胞占优势的气道炎症与粘蛋白过度产生联系起来的关键介质。

▼ 生化特征
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钙卫蛋白是 S100A8 和 S100A9 的复合物，是中性粒细胞、单核细胞和角质形成细胞胞质溶胶中的主要钙和锌结合蛋白。尽管在许多炎症条件下血清钙卫蛋白浓度会升高，但它们通常低于 10 mg/L。桑普森等人（2002）报道了 5 名患有高锌血症和高钙卫蛋白血症（ 194470 ）的患者的血清浓度大大升高，这是一种看似新的锌代谢紊乱。所有 5 名患者均出现反复感染、肝脾肿大、贫血和全身炎症的证据。3 例出现皮肤炎症，3 例出现在严重生长发育障碍的婴儿期。由于未检测到钙卫蛋白的 S100A8 或 S100A9 亚基的结构缺陷，桑普森等人（2002）提出高钙卫蛋白血症是由其代谢缺陷引起的。

▼ 命名法
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谢弗等人（1995）从 1q21 中分离出一个 YAC，其上可以定位 9 个不同的编码 S100 钙结合蛋白的基因。S100 基因的集群组织允许根据它们在染色体上的物理排列引入新的逻辑命名法，其中 S100A1 最靠近端粒，S100A9 最靠近着丝粒。在新的命名法中，CAGA 变成了 S100A8。谢弗等人（1995）评论说，S100A8 被孤立研究相同蛋白质的小组赋予了 9 个不同的名称。

▼ 动物模型
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曾兹等人（2005）表明，成年小鼠中 JunB（ 165161 ）及其功能伴侣 c-Jun（ 165160 ）的可诱导表皮缺失会在 2 周内导致类似于银屑病的组织学和分子标志的表型，包括关节炎病变。与皮肤表型相反，关节炎病变的发展需要 T 和 B 细胞以及通过肿瘤坏死因子受体 1（TNFR1; 191190 ）发出信号。在疾病发作之前，定位到银屑病易感区域 PSORS4 的趋化蛋白 S100A8 和 S100A9 在体内和体外在突变角质形成细胞中被强烈诱导。曾兹等人（2005）提出角质形成细胞中 JunB/激活蛋白-1（AP1）的消除触发趋化因子/细胞因子表达，将中性粒细胞和巨噬细胞募集到表皮，从而导致在银屑病中观察到的表型变化。因此，他们的数据支持表皮改变足以引发银屑病皮肤损伤和关节炎的假设。

Schonthaler 等人（2013）在 Jun/JunB 双基因敲除（DKO）银屑病小鼠模型中删除了 S100a9。作者发现 S100a9 -/- DKO 小鼠的耳朵和尾巴上没有鳞状斑块，以及 C3 的数量减少。在 DKO 小鼠中抑制 C3 也大大减少了炎症性皮肤病。使用 DKO 细胞和 S100a9 DKO -/- 细胞作为对照的染色质免疫沉淀分析证明了 S100a9 与 C3 启动子区域的结合。Schonthaler 等人（2013）得出结论，S100A8/S100A9 在核水平上调节 C3。

Gopal 等人使用“多样性远交”（DO）小鼠（2013）观察到不同的肺部炎症反应和对结核分枝杆菌（Mtb）感染的易感性。较低的 Mtb 负担与组织良好的 B 淋巴滤泡和升高的 Ifng 相关（ 147570 ）。肺部炎症增加的小鼠含有更多表达 S100a8 的中性粒细胞，并显示出增加的 Cxcl1、Il17 和肺 S100a8/S100a9 表达。用抗-Ifng 治疗 Mtb 感染的野生型小鼠导致表达 S100a8 的中性粒细胞积累增加和炎症恶化。相比之下，用抗-Ifng 治疗 Mtb 感染的 S100a9 -/- 小鼠（也不表达 S100a8）导致肺部炎症消失和中性粒细胞积聚。戈帕尔等人（2013）得出结论，IL17 过表达，通过 S100A8/S100A9 依赖性途径，介导 TB 期间加剧的中性粒细胞募集和肺部炎症。