亚基 8A细胞色素 c 氧化酶 , 线粒体复合体IV缺陷, 核型15

COX8A 基因编码细胞色素 c 氧化酶（COX；EC 1.9.3.1）的最小结构成分，线粒体呼吸链的末端酶（Hallmann 等人总结，2016 年））。COX 酶将电子从细胞色素 c 转移到分子氧，同时伴随产生穿过线粒体内膜的质子电化学梯度。除了对应于原核酶的 3 个亚基并执行催化功能的 3 个线粒体编码的亚基外，真核酶还包含额外的核编码的较小亚基，数量从一些生物体的 4 个到哺乳动物的 10 个不等。在单细胞生物中，COX 亚基的替代形式在细胞周期的不同阶段表达。在高等生物中，COX 的特异性似乎存在于核编码的亚基中，因此解释了从不同组织中分离出的酶的不同动力学和生化特性，Rizzuto 等人，1989 年）。

▼ 克隆与表达
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里祖托等人（1989）从人类肝脏 cDNA 文库中分离出一个全长 cDNA，指定人类 COX 的亚基 VIII。在牛和猪中，肝脏的 COX VIII 明显不同于心脏的 COX VIII。与此一致，Rizzuto 等人（1989）发现推导的人多肽与从牛肝中分离的 COX VIII 具有 58% 的相同性，但与从牛心中分离出的 COX VIII 仅有 38% 的相同性。然而，转录分析表明，与分离出的 cDNA 相同的 mRNA 不仅大量存在于人和猴肝脏组织中，而且存在于心脏和骨骼肌中，这些组织以前不知道含有这种同种型。由于在人类心脏中发现的唯一 COX VIII 亚基与从该 COX8 推导出的多肽 100% 一致，与在其他哺乳动物中观察到的不同，灵长类动物中仅存在一种形式的 COX VIII。这表明产生 2 个 COX VIII 同种型的假定基因重复事件发生在灵长类动物与其他哺乳动物的分化之后，或者更有可能的是，142000 ）在旧世界猴子中。

▼ 测绘
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通过基因组 Southern 杂交分析，Rizzuto 等人（1989）检测到一个单一的杂交人类条带，并在中国仓鼠 x 人类体细胞杂交体中表明人类特异性 COX8 限制性片段与人类 11 号染色体一致。通过与人类中期染色体的原位杂交，他们能够对基因进行区域化到 11q12-q13。理查德等人（1991）描述了 11q12-q13 的高分辨率辐射混合图，将 COX8 置于 FTH1（ 134770 ）和 PYGM（ 608455 ）之间。

Courseaux 等人（1996）使用多种方法的组合来细化 11q13 大约 5 Mb 区域的图。他们提出了以下基因顺序：cen--PGA--FTH1--UGB--AHNAK--ROM1--MDU1--CHRM1--COX8--EMK1--FKBP2--PLCB3--[PYGM, ZFM1]-- FAU--CAPN1--[MLK3，RELA]--FOSL1--SEA--CFL1--tel。

▼ 分子遗传学
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Hallmann等人在一个 12.5 岁的女孩中，出生于可能是远亲的土耳其父母，患有线粒体复合体 IV 缺陷核 15 型（MC4DN15；619059）（2016）在 COX8A 基因中发现了一个纯合剪接位点突变（ 123870.0001）。该突变是通过外显子组测序发现的。患者骨骼肌和成纤维细胞显示出约 10% 的残留复合物 IV 活性和完全组装的 COX 复合物显着减少，与功能丧失一致。该患者有婴儿原发性肺动脉高压、小头畸形、全面发育迟缓、喂养不良、脊柱侧弯、耐药性癫痫发作和肌张力减退伴痉挛，不能走动。脑成像显示异常 T2 加权信号和扩大的心室。她死于与感染和代谢危机相关的心肺衰竭，享年 12.5 岁。

▼ 等位基因变体（ 1 选定示例）：
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.0001 线粒体复合物 IV 缺陷，15 型核（1 名患者）
COX8A、IVS1AS、GC、-1
Hallmann等人在一个 12.5 岁的女孩中，出生于可能是远亲的土耳其父母，患有线粒体复合体 IV 缺陷核 15 型（MC4DN15；619059）（2016）在 COX8A 基因（c.115-1G-C）的内含子 1 中发现了纯合的 G 到 C 颠换，导致剪接位点突变。通过外显子组测序发现的突变针对 dbSNP（build 135）、1000 Genomes Project 和 Exome Variant Server 数据库以及 511 名癫痫患者的内部数据库进行过滤。患者细胞显示出异常剪接的 COX8A 转录物的数量减少。患者骨骼肌和成纤维细胞显示出约 10% 的残留复合物 IV 活性，与功能丧失一致。患者细胞还显示完全组装的 COX 复合物显着减少。野生型 COX8A 在患者成纤维细胞中的表达恢复了缺乏的 COX 活性。