亚基 4I1细胞色素 c 氧化酶 , 线粒体复合体 IV 缺陷, 核型 16

COX亚基IV是细胞色素c氧化酶（COX；EC 1.9.3.1 ）的最大核编码亚基，线粒体电子传递链的末端酶复合物。COX 是在真核细胞的线粒体和叶绿体中发现的一类不寻常的多亚基酶复合物的例子。这些复合物的新特征是它们的混合遗传起源：在每个复合物中，至少一个多肽亚基在细胞器的基因组中编码，其余亚基在细胞核中编码。因此，两个不同的遗传系统，每个都有其独特的特征和进化限制，必须相互作用以产生这些必需的全酶（Lomax 等人的总结，1992 年）。

▼ 克隆与表达
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泽维亚尼等人（1987）分离了编码 COX4 的人类肝脏 cDNA。

巴赫曼等人（1999）分离出 COX4 基因。Northern印迹分析在所有测试的成人组织中检测到0.7-kb COX4转录物，即肝脏、胰腺、心脏、肺、肾脏、大脑、骨骼肌和胎盘。COX4 表达水平在胰腺中最高，在心脏、骨骼肌和胎盘中表达水平适中。COX4 和 NOC4（ 604886 ）的表达水平在不同组织中一致变化。

▼ 基因结构
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巴赫曼等人（1999）确定 COX4 基因跨越大约 7.4 kb 并包含 5 个外显子。

在分析 COX4 的启动子区域期间，Bachman 等人（1999）鉴定了新基因“COX4 的邻居”（NOC4）。NOC4 基因以头对头的方向位于 COX4 基因的 5 位。2 个基因的转录起始位点彼此相距在 250 bp 以内。双向启动子富含 GC，缺乏 TATA 和 CCAAT 元件，并且包含多个潜在的 SP1（ 189906 ）和 NRF2（ 600492 ）结合位点。

▼ 测绘
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达拉斯等人（1987）和Lomax 等人（1990）通过对中国仓鼠/人类体细胞杂交体的研究，将细胞色素 c 氧化酶（COX）亚基 IV 的基因定位到染色体 16q22-qter。假基因 COX4P1 位于 14q21-qter。

马克里斯等人（1996）通过种间回交后代的单倍型分析，将 Cox4 基因定位到小鼠 8 号染色体。

Stumpf（2020）基于 COX4I1 序列（GenBank BC062437 ）与基因组序列（GRCh38）的比对将 COX4I1 基因定位到染色体 16q24.1 。

▼ 分子遗传学
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Abu-Libdeh 等人在一个患有线粒体复合体 IV 缺陷核 16 型（MC4DN16; 619060 ）的 5 岁女孩中，该女孩出生于加沙地带的近亲父母（2017）在 COX4I1 基因（ 123864.0001 ）中发现了纯合突变。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。在 ExAC 数据库中未找到该变体。患者成纤维细胞表现出 COX4I1 mRNA 和蛋白质水平降低、复合物 IV 活性降低（与野生型相比降低 66%）、ATP 产生受损（与野生型相比降低 40%）以及活性氧水平增加。这些缺陷可以通过野生型基因的表达来挽救。

在 2 个兄弟中，由近亲伊拉克父母出生，同为 MC4DN16，Pillai 等人（2019）在 COX4I1 基因（P152T; 123864.0002 ）中发现了纯合错义突变。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。在 ExAC 或 gnomAD 数据库中找不到它。对其中一位兄弟的骨骼肌活检分析表明，复合体 IV 活性严重下降（残留活性为 16%）。

▼ 进化
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灵长类动物的线粒体基因组似乎以高于单拷贝核 DNA 的速度积累突变（Brown 等，1982），尽管进化主要由无声变化组成。序列进化的速度在不同的系统发育群体中发生了变化，并且在导致人类的灵长类动物谱系中有所下降。速率的变化影响导致氨基酸替换的取代和沉默的，可能是中性的，变化，尽管导致高等灵长类动物速率降低的机制尚不清楚。洛马克斯等人（1992）分析了人、牛、大鼠和小鼠中表达的 COX4 基因和人、黑猩猩、猩猩、松鼠猴和牛中的 COX4 假基因；通过序列的比较，他们构建了祖先哺乳动物 COX4 基因的序列。他们推断，自大约 4100 万年前灵长类假基因起源以来，人类基因已经迅速进化，并提出这是细胞色素 c 氧化酶的核基因和线粒体基因共同进化的结果。

▼ 等位基因变体（ 2 精选示例）：
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.0001 线粒体复合物 IV 缺陷，16 型核
COX4I1, 2-BP DEL/INS, 303TT
在一个患有线粒体复合体 IV 缺陷（MC4DN16；619060）的 5 岁女孩中，她出生于加沙地带的近亲父母，Abu-Libdeh 等人（2017）鉴定了 COX4I1 基因中的纯合 2-bp ins/del 突变（c.303_304delinsTT，NM_001861.3），预计会导致蛋白质水平的 Lys101_Thr102delinsAsnSer 变化。由于在跨膜螺旋结构域中只有 Lys101 是高度保守的残基，因此作者将这种突变称为 K101N。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。在 ExAC 数据库中没有找到它。患者成纤维细胞表现出 COX4I1 mRNA 和蛋白质水平降低、复合物 IV 活性降低（与野生型相比降低 66%）、ATP 产生受损（与野生型相比降低 40%）以及活性氧水平增加。这些缺陷可以通过野生型基因的表达来挽救。

.0002 线粒体复合物 IV 缺陷，16 型核
COX4I1、PRO152THR
Pillai 等人的2 个兄弟，由伊拉克近亲父母出生，患有线粒体复合体 IV 缺陷核 16 型（MC4DN16；619060）（2019）鉴定了 COX4I1 基因中的纯合 c.454C-A 颠换，导致 pro152 至 thr（P152T）在高度保守的残基处取代。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。在 ExAC 或 gnomAD 数据库中找不到它。对其中一位兄弟的骨骼肌活检分析表明，复合体 IV 活性严重下降（残留活性为 16%）。