胞苷 5-PRIME 三磷酸合成酶 1 , 免疫缺陷 24

UTP 到 CTP 的催化转化是通过 cytidine-5-prime-triphosphate 合成酶（UTP:L-谷氨酰胺酰胺连接酶；EC 6.3.4.2）完成的。该酶由 CTPS1 基因编码，在磷脂和核酸的生物合成中很重要，并且在细胞生长、发育和肿瘤发生中起关键作用（Thomas 等人的总结，1989 年）。

▼ 克隆与表达
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托马斯等人（1989）从大鼠肝脏 cDNA 文库中分离出 CTP 合成酶基因的 cDNA 克隆。它是嘧啶生物合成中的关键调节酶。这些作者从大鼠和中国仓鼠中分离了 cDNA 和基因组基因序列。

山内等人（1990）克隆了 CTPS 基因并表明开放解读码组编码 591 个氨基酸，这些氨基酸与大肠杆菌中的结构基因具有惊人的相似度。

▼ 基因功能
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马丁等人（2014）发现 CTPS1 mRNA 在不同的正常组织中具有可比性，但 T 细胞除外，其中 CTPS1 表达在细胞激活后响应 T 细胞受体（TCR） CD3 和 CD28 共刺激而强烈上调。在来自静止未活化 T 细胞的裂解物中，几乎检测不到 CTPS1 蛋白。

▼ 基因结构
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山内等人（1991）确定 CTPS1 基因组序列分布在 19 个外显子中，覆盖约 35 kb。

▼ 测绘
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山内等人（1991）通过研究一组人类/啮齿动物体细胞杂交体和 CTPS cDNA，将结构性 CTPS1 基因分配给染色体 1p。通过将荧光原位杂交与复制的前中期 R 带相结合的作图方法（Takahashi 等人，1990 年），Takahashi 等人（1991）将 CTPS1 基因定位到染色体 1p34.3-p34.1。通过高分辨率条带分析，他们进一步将分配范围缩小到 1p34.1；见山内等人（1991）。

▼ 分子遗传学
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免疫缺陷 24

马丁等人（2014）确定了 5 个有 1 或 2 个孩子的家庭，他们都表现出严重的适应性免疫联合缺陷（CID）。这些儿童患有严重的慢性病毒感染，主要由疱疹病毒引起，以及反复发生包囊细菌感染（IMD24; 615897 ）。所有患者的 CTPS1 剪接位点突变均为纯合子（ 123860.0001）。来自 3 名患者的 CTPS1 缺陷细胞未能维持响应于抗原激活、抗 CD3 抗体或抗 CD3 和抗 CD28 抗体的共刺激的增殖反应，如通过 3-H-胸苷摄取和其他方法测量的。在活化的 CTPS1 缺陷 T 细胞中，3-H-尿苷和 3-H-胞苷的摄取也受损，表明 RNA 和 DNA 合成都受到影响。CTPS1 缺陷型 T 细胞的增殖缺陷与缺乏细胞周期进程有关，因为大多数细胞都停留在 G1 期。CTPS1 缺乏导致 T 细胞增殖缺陷，以响应 TCR CD3 激活。使用野生型 CTPS1 或直接添加 CTP 或其胞苷前体的重建实验完全恢复了 CD3 刺激后的增殖并使细胞能够选择性扩增。马丁等人（2014）还发现 B 细胞的增殖依赖于 CTPS1；然而，CTPS1 缺陷型 B 细胞在被 EBV 转化后保留了完整的扩增能力，并且患者的免疫球蛋白水平正常和/或 IgG 升高。马丁等人（2014）表明，在没有 CTPS1 的情况下，嘧啶从头合成途径受损但并未完全消除。这种残留活性可能取决于 CTPS2（ 300380 ）。

多药耐药

消除 CTPS 反馈调节的突变导致中国仓鼠卵巢（CHO）细胞的多药耐药性和增变表型。CTPS 基因被定位的区域是涉及几种肿瘤类型的断点位置。山内等人（1993）发现聚集在基因高度保守区域的失活突变使得评估此类突变在治疗恶性疾病中遇到的耐药性发展中的作用变得可行，并且不容易用多药耐药性的表达改变来解释基因（例如，171050）。

惠兰等人（1993）发现消除 CTP 合成酶变构调节的显性作用突变赋予培养的中国仓鼠卵巢细胞一种多药耐药性和增变表型。在选择抗阿拉伯糖胞嘧啶和 5-氟尿嘧啶的 23 个孤立菌株中鉴定了导致这种表型的突变。所有这些突变都是由于 CTPS 基因高度保守区域内 7 个位点的碱基替换所致。

▼ 等位基因变体（ 1 选定示例）：
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.0001 免疫缺陷 24
CTPS1、IVS17、GC、-1（ rs145092287 ）
在来自英格兰西北部地区 5 个家庭的 8 名儿童中，他们表现出适应性免疫的联合缺陷（IMD24; 615897 ），Martin 等人（2014）在 CTPS1 基因（ rs145092287）内含子 17 的 -1 位置检测到纯合 G-to-C 颠换）使用全外显子组和验证性 Sanger 测序。作者将该突变称为 IVS18-1G-C，并指出其基因组位置为 1 号染色体上的第 41475832 位。该突变导致缺乏外显子 18 的异常转录物的表达。该突变被认为是有害的，因为无法检测到 CTPS1 蛋白表达在来自患者的 EBV 转化的 B 细胞和 T 细胞母细胞的裂解物中。测试的所有父母和未受影响的同胞都是杂合子携带者。对来自英格兰西北部的 752 名健康个体进行测序，估计纯合子的频率为 560,000 分之一。与可用外显子组数据库估计的频率相比，该频率增加了 10 倍以上。所有患者的全外显子组测序数据和多态性微卫星标记分析显示，突变周围有一个 1.1 Mb 的纯合子共同区域。这些数据表明了创始人效应。