肽基-脯氨酰异构酶 B , 成骨不全 IX 型

亲环素，例如 CYPB，以高亲和力结合免疫抑制药物环孢菌素 A（CsA）。CsA 在 T 细胞受体刺激和细胞因子基因转录激活之间的一个步骤中阻断辅助 T 细胞激活。来自许多物种的亲环蛋白具有被 CsA 阻断的肽基-脯氨酰顺反异构酶（PPIase）活性，因此可能与 CsA 介导的免疫抑制有关（ Price et al., 1991 ）。

▼ 克隆与表达
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Price 等人在降低严格性下用亲环蛋白 A（CYPA; 123840 ） cDNA 进行探测（1991）鉴定了 CYPB 基因。推导出的蛋白质与 CYPA 有 64% 的同一性，并通过可能将其引导至内质网（ER）的信号序列与 CYPA 区分开来。CYPB 与酵母 CYPB 表现出更强的相似性，后者也具有 ER 导向的信号序列。

▼ 测绘
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佩达达等人（1992）使用 PCR 技术产生了一种独特的探针，与人亲环蛋白 B 基因的疏水性 5 主要末端互补。在分析人/仓鼠杂交体细胞系时使用该探针，他们将 CYPB 基因分配到 15 号染色体。

▼ 基因功能
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价格等（1991）发现在大肠杆菌中表达时，信号序列从 CYPB 中去除，并且加工的蛋白质具有被 CsA 抑制的 PPIase 活性。

尤尔琴科等人（2001）确定 CD147（BSG; 109480 ）作为 CYPB 的受体。CYPB在 CD147 转染的中国仓鼠卵巢细胞中诱导 Ca（2+）通量、ERK（参见 MAPK3；601795）磷酸化和趋化性，但在对照细胞中则不然。原代人中性粒细胞对 CYPB 的趋化反应被 CD147 抗体阻断。

FHOD1（ 606881 ）调节基因转录、肌节蛋白-细胞骨架结构和细胞迁移。Westendorf 和 Koka（2004）使用酵母 2-杂交筛选与人骨髓 cDNA 表达文库，发现 FHOD1 与亲环蛋白 B 以及 PRKCBP1 的中心部分（ZMYND8；615713）和 WISH 的 B 亚型相互作用（NCKIPSD；606671）。

Watashi 等人使用 CsA 作为生物探针来识别参与丙型肝炎病毒（HCV）基因组复制的细胞因子（2005）表明 CYPB 与 HCV RNA 聚合酶 NS5B 相互作用以直接刺激其 RNA 结合活性。HCV 复制可以通过 RNA 干扰介导的内源性 CYPB 表达减少或 NS5B 与 CYPB 结合的诱导丧失来减少。Watashi 等人（2005）得出结论，CYPB 在 HCV 复制机制中作为 NS5B 的刺激调节剂起作用，并表明 CYPB 可能是抗病毒治疗的目标。

▼ 分子遗传学
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CRTAP（ 605497 ）、P3H1（LEPRE1; 610339 ）和 CYPB（PPIB）形成一种细胞内胶原修饰复合物，该复合物在 I 型胶原蛋白（ 120150 ）的 α-1 链中的 986 位（P986）处对脯氨酸进行 3-羟基化，以及在常染色体隐性致死或严重成骨不全症（OI；见610682和610915）中已经报道了 CRTAP 或 P3H1 的缺乏。在 4 名来自 2 个无关家族的IX 型成骨不全症（OI9; 259440 ）患者中，van Dijk 等人（2009）分析了 PPIB 基因并确定了 4 bp 缺失（ 123841.0001 ）和无义突变（ 123841.0002 ）的纯合性），分别。与对照组相比，PPIB 突变患者中 3-羟基化 P986 残基的百分比降低，但高于 CRTAP 或 LEPRE1 突变患者。此外，在具有 CRTAP 或 LEPRE1 突变的患者的骨组织中，检测到 CYPB，但不存在 CRTAP 和 P3H1，表明 CYPB 与 CRTAP 或 P3H1 的存在无关。范戴克等人（2009）提出隐性 OI 是由功能失调的 P3H1/CRTAP/CYPB 复合物引起的，而不是由 I 型胶原蛋白 α-1 链中单个脯氨酸残基缺乏 3-脯氨酰羟基化引起的。

Barnes 等人的姐妹和兄弟患有中度严重的成骨不全症，没有根状茎，他们是由近亲塞内加尔父母出生的（2010）确定了 PPIB 基因中错义突变的纯合性（ 123841.0003 ）。先证者具有正常的胶原折叠和正常的脯氨酰 3-羟基化，表明 CYPB 不是催化胶原折叠限速步骤的唯一肽基-脯氨酰顺反异构酶。

在巴勒斯坦人的血统中，巴恩斯等人将中度和致命形式的 OI 隔离开来（2012）确定了FKBP10基因（纯合插入缺失突变607063.0009中先证者）从家庭用OI类型11（的一个分支610968）和纯合性缺失中PPIB基因（123841.0004的先证者）从的另一分支OI IX 型家族（ 259440 ）。

皮奥特等人（2011）在 3 个 OI9 家族中发现了 PPIB 基因的突变；一个家族具有致死性 OI II 型表型，另一个家族具有重度 OI III 型表型，最后一个家族具有中度严重畸形 OI III/IV 型表型。具有致死形式的两个同胞具有复合杂合突变：遗传自母亲的缺失（ 123841.0005 ）和遗传自父亲的错义突变（ 123841.0006 ）。

▼ 动物模型
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遗传性马局部皮肤衰弱症（HERDA）是一种影响夸特马品种的退行性皮肤病。特里恩等人（2007）确定 HERDA 是由于马 Ppib 基因中的错义突变（gly39 到 arg）改变了跨脊椎动物保守的甘氨酸。该突变在 64 匹受影响的马中是纯合的，并且与 11 匹受影响的马的家谱中的近交环分离一致。对照 Quarter Horse 的筛选表明 3.5% 的载波频率。

▼ 等位基因变体（ 6 精选示例）：
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.0001 成骨不全，类型 IX
PPIB, 4-BP DEL, 556AAGA
van Dijk 等人在来自非血缘北欧家族的2 个患有成骨不全 IX 型（OI9; 259440 ）的胎儿中（2009）确定了 PPIB 基因外显子 5 中 4 bp 缺失（556delAAGA）的纯合性，导致移码替换 31 个高度保守的 C 端残基，并导致最后一个外显子（Lys186GlnfsTer8）过早停止。未受影响的亲本是缺失的杂合子携带者，这在 192 个对照等位基因中未发现。

.0002 成骨不全，类型 IX
PPIB、GLN151TER
在来自巴基斯坦近亲家族的2 位患有成骨不全 IX 型（OI9; 259440 ）的同胞中，van Dijk 等人（2009）确定了 PPIB 基因外显子 4 中 451C-T 转换的纯合性，导致 gln151-to-ter（Q151X）取代，去除了 C 末端的最后 65 个残基。未受影响的亲本是缺失的杂合子携带者，这在 192 个对照等位基因中未发现。

.0003 成骨不全，类型 IX
PPIB、MET9ARG
Barnes 等人的姐妹和兄弟患有中度严重的成骨不全症，但没有根状茎（OI9; 259440 ）（2010）确定了他们指定的 2T-G 颠换的纯合性，预计会消除 PPIB 基因的起始密码子。范戴克等人（2010）指出，使用当前的 PPIB 参考序列（NM_000942.4），这是一个 26T-G 颠换导致met9-to-arg（M9R）取代，这可以解释相对较温和的表型。使用 RT-PCR 分析，Barnes 等人（2010）发现先证者的 PPIB 转录本约为正常值的 55%；在先证者成纤维细胞裂解液或成纤维细胞的免疫荧光染色中检测不到 CYPB 蛋白。先证者的 I 型胶原蛋白显示正常的修饰和折叠。未受影响的近亲塞内加尔父母对突变是杂合的，未受影响的同胞也是如此。

.0004 成骨不全，类型 IX
PPIB, 4-BP DEL, 563ACAG
在巴勒斯坦的血统中，巴恩斯等人将中度和致命形式的隐性 OI 隔离开来（2012）在一个谱系分支中发现了 2 名 IX 型致死性 OI 儿童（OI9; 259440 ）的 PPIB 基因（563_566delACAG）纯合缺失；另外一个分支，他们确定了纯合FKBP10插入缺失突变（607063.0009一个孩子）中度XI型OI（610968）。

.0005 成骨不全，类型 IX
PPIB, 1-BP DEL, 120C
在具有致死形式 OI（OI9; 259440 ）的2 个同胞中，Pyott 等人（2011）鉴定了 PPIB 基因中的复合杂合突变：母本衍生的 1-bp 缺失（c.120delC），导致移码、过早终止密码子（Val42SerfsTer16）和无义介导的 mRNA 衰减，以及父本衍生的 c .313G-A 转变导致 gly105 到 arg（G105R; 123841.0006 ）取代。从第二个等位基因合成的蛋白质不稳定，至少有一些剩余的少量蛋白质被错误定位到高尔基体。

.0006 成骨不全，类型 IX
PPIB、GLY105ARG
为了讨论 PPIB 基因中的 c.313G-A 转换，导致 gly105 到 arg（G105R）取代，这在具有致死形式的 OI（OI9; 259440 ）的2 个同胞中以复合杂合状态被发现，见123841.0005。