肽基-脯氨酰异构酶A

亲环素 A 是免疫抑制剂环孢菌素 A（CsA）的主要细胞内受体，是亲免素类蛋白质的成员，它们都具有肽基-脯氨酰顺反异构酶活性，因此被认为参与蛋白质折叠和/ 或细胞内蛋白质转运（Willenbrink 等人的总结，1995 年）。

▼ 克隆与表达
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亲环蛋白是免疫抑制剂环孢菌素 A 的特异性高亲和力结合蛋白，已被证明对降低人类移植的发病率和提高存活率具有显着影响。刘等人（1990）克隆了 T 细胞 CYPH 的人类 cDNA，并在 tac 启动子控制下构建了一个表达载体，以便在大肠杆菌中有效表达。

▼ 基因功能
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鲁班等（1993）表明亲环蛋白 A 与 1 型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）的 Gag 蛋白结合。这种相互作用可以被免疫抑制剂环孢菌素 A 和非免疫抑制性的、亲环素 A 结合的环孢菌素 A 衍生物抑制，这些衍生物也显示出有效的抗 HIV-1 活性。因此，亲环蛋白 A 可能在 HIV-1 复制中具有重要功能。

普什卡斯基等人（2001）将 CD147（BSG; 109480 ）鉴定为细胞外 CYPA 的受体。他们发现 CD147 通过与掺入病毒粒子的 CYPA 相互作用增强了 HIV-1 感染。病毒相关的 CYPA 与来自受感染细胞的 CD147 共免疫沉淀，CD147 抗体抑制 HIV-1 进入。复制不需要 CYPA 的病毒对抗 CD147 抗体的抑制作用具有抗性。普什卡斯基等人（2001）得出结论，HIV-1 进入取决于病毒相关的 CYPA 和靶细胞上的 CD147 之间的相互作用。

塔等人（2003）证明 HIV-1 对限制因子的敏感性受 CYPA 调节。在某些非人灵长类动物细胞中，HIV-1 衣壳蛋白（CA）-CYPA 相互作用对于限制至关重要：环孢菌素 A（一种相互作用的竞争性抑制剂）或 HIV- 1 破坏 CYPA 结合的 CA 突变。相反，人类细胞中 CA-CYPA 相互作用的破坏表明 CYPA 保护 HIV-1 免受 Ref-1 限制因子的影响。塔等人（2003）得出的结论是，他们的研究结果表明 HIV-1 已经选择了一种宿主细胞蛋白来抵消人类细胞表达的限制因子，这种适应可以赋予对非自然宿主限制的敏感性。

曼内尔等人（2010）表明，当树突细胞对感染的抵抗力被规避时，HIV-1 会诱导树突细胞成熟、抗病毒 I 型干扰素反应和 T 细胞的激活。这种先天反应取决于新合成的 HIV-1 衣壳与细胞亲环蛋白 A（CYPA）的相互作用以及随后转录因子 IRF3（ 603734 ）的激活。因为肽基脯氨酰异构酶 CYPA 也与 HIV-1 衣壳相互作用以促进感染性，Manel 等人的结果（2010）表明衣壳构象是在相反的选择压力下进化的，无论是传染性还是偷偷摸摸。因此，HIV-1 的细胞内在传感器存在于树突细胞中并介导抗病毒免疫反应，但由于没有树突细胞感染，它通常不参与。

使用不同的 Apoe（ 107741 ）转基因小鼠，包括消融和/或抑制 CypA 的小鼠，Bell 等人（2012）表明APOE4的表达和缺乏鼠APOE的，但不是APOE2和APOE3，导致血脑屏障的破坏通过激活促炎的CypA-NFKB（164011）-Mmp9（120361中周细胞）途径。这反过来又导致神经元摄取多种血液来源的神经毒性蛋白，以及微血管和脑血流量减少。贝尔等人（2012）表明 Apoe 缺陷和 Apoe4 表达小鼠的血管缺陷先于神经元功能障碍，并可引发神经退行性变化。星形胶质细胞分泌的 Apoe3（而非 Apoe4）通过脂蛋白受体抑制周细胞中的 CypA-Nfkb-Mmp9 通路。贝尔等人（2012）得出结论，CypA 是治疗 APOE4 介导的神经血管损伤以及由此导致的神经元功能障碍和退化的关键目标。

拉赛亚等人（2013）表明 HIV-1 衣壳突变体 N74D 和 P90A，它们与辅因子（CPSF6; 604979 ）和亲环蛋白（NUP358, 601181 ）的相互作用受损和 CYPA）分别不能在原代人单核细胞衍生的巨噬细胞中复制，因为它们会触发先天传感器，导致 NFKB 和 IRF3 的核易位、可溶性 I 型干扰素的产生和抗病毒状态的诱导。具有短发夹 RNA 表达的 CPSF6 消耗允许野生型病毒触发先天传感器和 IFN 产生。在每种情况下，干扰素受体阻断都挽救了受抑制的复制，证明干扰素在限制中的作用。IFN 的产生依赖于病毒逆转录而不是整合，这表明病毒逆转录产物包含 HIV-1 病原体相关分子模式。最后，Rasaiyaah 等人（2013）证明它们可以在药理学上诱导野生型 HIV-1 感染，以使用非免疫抑制性环孢素类似物刺激 IFN 分泌和抗病毒状态。作者得出结论，HIV-1 已经进化为使用 CPSF6 和亲环蛋白来掩盖其复制，从而可以逃避先天免疫传感器并在原代人类巨噬细胞中诱导细胞自主先天免疫反应。

▼ 测绘
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Willenbrink 等人使用一组体细胞啮齿动物/人类细胞杂交体和 PCR 技术（1995）将 7 号和 4 号染色体假基因（PPIP2、PPIP3、PPIP4 和 PPIP6）上的亲环蛋白基因（命名为 PPIA）分别定位到 14、10、18 和 3 号染色体。使用 7 号染色体和 10 号染色体缺失杂交组合，他们进一步将 PPIA 编码基因定位到 7p13-p11.2，如荧光原位杂交（FISH）分析所证实，并将假基因（PPIP3）定位到 10q11.2-q23 区域.

Braaten 等人（1996）通过 FISH 将 PPIA 基因定位到 7p13。

▼ 生化特征
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晶体结构

弗雷泽等人（2009）引入了环境温度 X 射线晶体学数据收集和自动电子密度采样的双重策略，以在结构上解开人脯氨酸异构酶亲环蛋白 A 的互变底物。活性位点外的保守突变旨在稳定先前隐藏的次要特征构象。这种突变不仅颠倒了底物之间的平衡，而且还引起了构象相互转化率和催化率的大量平行降低。弗雷泽等人（2009）得出的结论是，他们的研究引入了晶体学方法来定义功能性次要蛋白质构象，并结合溶液中酶动力学的 NMR 分析，显示集体运动如何直接促进酶的催化能力。

▼ 动物模型
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萨亚等人（2004）表明通过 RNA 干扰（RNAi）敲低猫头鹰猴 CYPA 与抗 HIV-1 活性的抑制相关。然而，将 CYPA 重新引入 RNAi 处理的细胞并没有恢复抗病毒活性。对其他 RNAi 靶点的搜索确定了 TRIMCYP，这是一种编码 TRIM5（ 608487 ）/CYPA 融合蛋白的 RNAi 响应 mRNA 。TRIMCYP 解释了猫头鹰猴中 HIV-1 进入后的限制，并在转移到其他可感染的人类或大鼠细胞时阻止 HIV-1 感染。萨亚等人（2004）表明当 LINE-1 逆转录转座子催化 CYPA cDNA 插入 TRIM5 基因座时，TRIMCYP 出现在新旧世界灵长类动物分化之后。他们得出结论，这是通过这种外显子改组机制产生的嵌合基因的第一个脊椎动物例子。

科尔根等人（2005）通过增殖、IL2（ 147680 ）分泌、信号转导和肿瘤排斥进行评估，发现缺乏 Cypa 的小鼠在体外和体内对环孢菌素的免疫抑制具有抗性。Cypa 缺陷小鼠仍然对 FK506 敏感。科尔根等人（2005）得出结论，CYPA 是环孢素免疫抑制的主要介质。