CYCLIN A2 , 细胞周期蛋白

细胞周期蛋白 A2 是哺乳动物所有胚胎和体细胞周期的重要组成部分（墨菲等，1997）。

▼ 克隆与表达
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王等人（1990）在人类肝细胞癌的早期发展阶段克隆了一个单一的乙型肝炎病毒整合位点，并克隆了它的生殖细胞对应物。发现正常基因座被转录成 2 个 1.8 和 2.7 kb 的聚腺苷酸化 mRNA 种类。王等人（1990）从正常成人肝脏中分离出一个 cDNA 克隆，该克隆具有开放解读码组，编码能力为 432 个氨基酸，相对分子质量为 48,536。氨基酸序列的强同源性将该蛋白质鉴定为人细胞周期蛋白 A。发现 HBV 整合发生在内含子内。

▼ 基因功能
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王等人（1990）提出病毒插入对细胞周期蛋白 A 基因的破坏是肿瘤发生的原因。细胞周期蛋白是与增殖细胞相关的高度保守的蛋白质。它们在整个相间稳定积累，直到 G2/M 过渡，然后在后期开始时迅速消失。它们在进化中高度保守，已在酵母、蛤、海星、海胆和果蝇中得到鉴定。两组细胞周期蛋白，A 和 B，根据它们在细胞周期中的序列和积累模式进行区分。在 G2/M 相变期间，两种细胞周期蛋白都会与丝氨酸-苏氨酸激酶 p34（cdc2）复合并激活；见116940。细胞周期蛋白也称为增殖细胞核抗原（ 176740）。HBV 在肝细胞癌中的非随机整合与 11 号染色体（ 114550 ）和 4 号染色体有关，其中细胞周期蛋白 A 基因定位。此外，已经报道了病毒DNA对视黄酸受体β（RARB；180220 ）基因编码区的中断（ Wang等人的总结，1990 ）。

吉拉德等人（1991）表明细胞周期蛋白 A 蛋白在未转化的哺乳动物成纤维细胞的 S 期开始时合成并定位到细胞核中。在 G1 期通过显微注射编码反义细胞周期蛋白 A cDNA 的质粒或亲和纯化的抗细胞周期蛋白 A 抗体来抑制细胞周期蛋白 A 的合成或活性，从而消除细胞周期蛋白 A 的核染色并抑制 DNA 合成。注射其他反义载体，包括反义细胞周期蛋白 B. Girard 等人，没有观察到类似的效果（1991）建议细胞周期蛋白 A 在 DNA 复制的控制中起主要作用。亨格林等人（1994）克隆并测序了人类 CCNA 基因和代表其 mRNA 的 cDNA 并表征了其启动子。使用用细胞周期蛋白 A 启动子/荧光素酶构建体稳定转染的 NIH 3T3 细胞的同步培养物，他们表明启动子在细胞周期的 G1 期被抑制，并在进入 S 期时被激活。CCNA 启动子的细胞周期调节由相对于主要转录起始位点从 -79 到 +100 的序列介导。不需要功能性视网膜母细胞瘤蛋白的存在。

Hunter 和 Pines（1991）回顾了细胞周期蛋白在癌症中的作用。

细胞周期蛋白 A2 在 S 期首先被检测到，然后在细胞质和细胞核之间动态穿梭，最后在前中期被降解。使用 RNA 干扰和延时荧光显微镜同步 HeLa 细胞，Gong 和 Ferrell（2010）发现细胞周期蛋白 A2 是细胞周期蛋白 B1（CCNB1; 123836 ）-CDK1（ 116940 ）的激活和核积累以及及时分解所必需的核膜、组蛋白 H3 磷酸化和染色质凝聚。组成性核细胞周期蛋白 B1 的表达消除了许多这些影响。与细胞周期蛋白 A2 的敲低相反，细胞周期蛋白 B1 的敲低，或更有效地，细胞周期蛋白 B1 和 B2 的敲低（CCNB2；602755），对后来的有丝分裂事件有更显着的影响。Gong 和 Ferrell（2010）假设细胞周期蛋白 A2 有助于启动有丝分裂，部分是通过激活细胞周期蛋白 B1-CDK1 激活和核易位。

卡贝切和康普顿（2013）发现前中期细胞中的动粒-微管（k-MT）附着远不如中期细胞稳定，并且在中期转变为更稳定的 k-MT 附着需要蛋白酶体依赖性破坏前中期细胞周期蛋白 A。即使在具有对齐染色体的细胞中，持续的细胞周期蛋白 A 表达也会阻止 k-MT 稳定。相比之下，k-MTs 在细胞周期蛋白 A 缺陷细胞中过早稳定。因此，缺乏细胞周期蛋白 A 的细胞表现出更高的染色体错误分离率。因此，随着细胞从前中期过渡到中期，k-MT 附着的稳定性在所有染色体之间以协调的方式决定性地增加。

刘等人（2014）报道 AKT（ 164730 ）活性在整个细胞周期中波动，反映了 CCNA2 的表达。从机制上讲，在不同生理条件下，细胞周期蛋白依赖性激酶 2（CDK2；116953）/CCNA2 或 mTORC2（参见601231）在 Akt 极端羧基末端磷酸化 S477 和 T479，通过促进或功能性补偿促进 Akt 活化， S473 磷酸化。此外，小鼠嗅球中两个 Ccna2 等位基因的缺失导致 S477/T479 磷酸化降低和细胞凋亡升高。值得注意的是，S477D/T479E-Akt1 部分挽救了 Ccna2 缺失诱导的小鼠胚胎干细胞细胞凋亡，支持 Ccna2 在控制 Akt 激活中的生理作用。刘等人（2014）得出的结论是，综合起来，他们的研究结果表明 AKT S477/T479 磷酸化是 AKT 激活机制的一个重要层，可调节其生理功能，从而提供异常细胞周期进程与 AKT 过度激活之间的机制联系。癌症。

卡纳坎塔拉等人（2016）发现不能提升细胞周期蛋白 A2 的突变小鼠染色体不稳定且易患肿瘤。染色体不稳定性的基础是未能上调S 期的减数分裂重组 11（MRE11; 600814 ）核酸酶，这会导致复制叉停滞的分辨率受损、双链 DNA 断裂修复不足以及姐妹染色体分离不当。出乎意料的是，细胞周期蛋白 A2 通过 C 端 RNA 结合域控制 Mre11 丰度，该域选择性地直接结合 Mre11 转录本以介导多核糖体加载和翻译。卡纳坎塔拉等人（2016）得出的结论是，他们的数据显示细胞周期蛋白 A2 作为 DNA 复制的机械多样化调节器，结合了多方面的激酶依赖性功能和激酶孤立性、RNA 结合依赖性作用，可确保充分修复常见的复制错误。

▼ 测绘
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通过原位杂交，Blanquet 等人（1990）将 CCNA 基因定位到 4q26-q27。他们指出这一发现的意义与证明的肝癌患者肿瘤组织中 4q 标记的杂合性丧失有关（Buetow 等，1989）。通过使用细胞周期蛋白 A 探针的遗传作图，Lock 等人（1992）在小鼠 3 号染色体上证明了一个单一的 Cyca 基因。

▼ 分子遗传学
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有关 CCNA2 基因变异与常染色体隐性精神发育迟滞-29（ 614333 ）之间可能关联的讨论，请参见123835.0001。

▼ 动物模型
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哺乳动物 A 型细胞周期蛋白家族由 2 个成员组成，细胞周期蛋白 A1（CCNA1; 604036 ）和细胞周期蛋白 A2（CCNA2）。细胞周期蛋白 A2 促进 G1/S 和 G2/M 转换（Pagano 等，1992）。墨菲等（1997）证明小鼠 Ccna2 基因的靶向缺失是胚胎致死的，尽管纯合无效突变胚胎在植入后正常发育，大约在性交后第 5.5 天。作者认为胚胎能够存活下来，要么是因为母体细胞周期蛋白 A2 蛋白池至少持续到胚泡阶段，要么是因为细胞周期蛋白 A1 在早期胚胎发育过程中发挥了意想不到的作用。在一个勘误中，作者表示不能认为母体细胞周期蛋白 A2 在小鼠早期发育过程中持续到囊胚阶段。细胞周期蛋白 A1 仅在小鼠的生殖系谱系中表达（Sweeney 等，1996），并且在人类的睾丸和某些髓系白血病细胞中的表达水平最高（Yang 等，1997）。

▼ 等位基因变体（ 1 选定示例）：
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.0001 未知显着性的变体
CCNA2, 1-BP INS
该变异被归类为意义不明的变异，因为它对常染色体隐性智力低下的贡献 29（MRT29; 614333 ）尚未得到证实。

Kuss 等人将常染色体隐性中度智力低下的伊朗近亲家族（M346）的受影响成员对应到染色体 4q（2011） , Najmabadi 等（2011）确定了 CCNA2 基因中 1 bp 缺失（chr4:122,963,253_122,963,254ins1）的纯合性。没有进行功能研究。