CYCLIN D2 , 细胞周期蛋白, 巨脑-多小脑回-多指-脑积水综合征3

稻叶等人（1992）使用鼠类 cDNA 克隆来克隆同源人类基因，以克隆通常在细胞周期 G1 期表达的 3 个细胞周期蛋白 D 基因。熊等人（1992）还报道了 CCND2 基因的克隆。

▼ 基因功能
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使用基因表达特征的微阵列分析，Lossos 等人（2004）研究了弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的预后预测。在单变量分析中，基因根据其预测生存的能力进行排名；总体生存期较长的最强预测因子是 LMO2（ 180385 ）、BCL6（ 109565 ）和 FN1（ 135600 ），而总体生存期较短的最强预测因子是 CCND2、SCYA3（ 182283 ）和 BCL2（ 151430 ）。洛索斯等人（2004）开发了一个基于这 6 个基因表达的多变量模型，并在 2 个孤立的微阵列数据集中验证了该模型。该模型孤立于国际预后指数，并增加了其预测能力。

使用击倒和微阵列分析，Jeong 等人（2016）表明长基因间非编码 RNA-598 的显性变异（LINC00598; 619008 ）在 HEK293T 细胞中作为各种靶基因的转录调节因子，包括 CCND2。LINC00598 通过降低 FOXO1A（ 136533 ）（CCND2 的负调节因子）对 CCND2 启动子的结合亲和力来调节 CCND2 的表达。在 HEK293T 细胞中敲低 LINC00598 诱导 G0-G1 细胞周期停滞并抑制细胞增殖。CCND2 的过表达挽救了 LINC00598 敲低细胞中的 G1 期阻滞，表明 LINC00598 通过 CCND2 的转录调控调节 G0-G1 检查点来调节细胞增殖。

▼ 测绘
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通过分析含有不同人类染色体的体细胞杂交体和荧光原位杂交，Inaba 等人（1992）将 CCND2 基因分配给 12p13（由于 CCND1 基因（168461）在 11q13 上，这可能是 11 号和 12 号染色体同源性的另一个证据。）Xiong 等（1992）通过荧光原位杂交将 CCND2 基因分配给 12p13。Inaba 等人将 CCND2 的假基因定位到 11q13（1992）。

▼ 分子遗传学
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在 12 名患有巨脑-多小脑回-多指-脑积水综合征-3（MPPH3; 615938 ）的先证者中，Mirzaa 等人（2014）在 CCND2 基因（ 123833.0001 - 123833.0006 ）中鉴定了 7 个不同的杂合突变。前3名患者的突变是通过全外显子组测序发现的；通过常规 Sanger 测序发现了另外 9 名患者的突变。突变在所有可以获得父母 DNA 的患者中从头发生，除了 1 位父母因突变而嵌合。所有突变都改变了 thr280 周围的保守残基，一种 GSK3B（ 605004）后续蛋白质降解所必需的磷酸化靶标，或截断该磷酸化位点之前的突变。将 CCND2 突变转染到 HEK293 细胞中会导致未磷酸化、抗降解的细胞周期蛋白 D2 异常积累。T280A（ 123833.0001 ）或 P281R（ 123833.0005 ）的子宫内电穿孔）与野生型相比，小鼠胚胎中的突变导致皮质板中活跃分裂的细胞数量增加。与野生型相比，这些磷酸缺陷突变体在促进有丝分裂方面更有效，并且与细胞周期的退出减少有关。这些变化与发育中的皮质中的径向神经胶质细胞和中间祖细胞的扩张有关。来自 PIK3CA（ 171834 ）、PIK3R2（ 603157 ）或 AKT3（ 611223 ）所致巨脑症个体的细胞）突变显示出类似的 CCND2 积累，这表明 PI3K-AKT 通路的激活导致 CCND2 增加是这些相关疾病的统一机制。这些发现与 CCND2 突变的功能获得效应一致，Mirzaa 等人（2014）表明，神经元祖细胞群的扩张是巨脑畸形以及在该疾病中观察到的多小脑回的基础。

▼ 动物模型
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金等人（2000）使用 Ccnd1（ 168461 ）和 Ccnd2 缺陷小鼠研究细胞周期蛋白在雪旺细胞生长中的作用。他们得出结论，在小鼠发育过程中，雪旺氏细胞的初始生长和成熟都不需要 Ccnd1 和 Ccnd2。

科扎尔等人（2004）通过生成缺乏所有 D-细胞周期蛋白的小鼠，测试了小鼠发育和增殖对 D-细胞周期蛋白的需求。Ccnd1 -/- Ccnd2 -/- Ccnd3 -/- 小鼠发育至中/晚期妊娠并因心脏异常和严重贫血而死亡。作者发现 D-细胞周期蛋白是造血干细胞扩增所必需的。相比之下，细胞周期蛋白 D 缺陷的成纤维细胞几乎正常增殖，但在细胞周期再入时对促有丝分裂刺激的需求增加。Ccnd1 -/- Ccnd2 -/- Ccnd3 -/- 细胞的增殖对 p16（INK4a）（ 600160 ）的抑制具有抗性，但它严重依赖 CDK2（ 116953 ）。缺乏 D-细胞周期蛋白的细胞对致癌转化的敏感性降低。

▼ 等位基因变体（ 6 精选示例）：
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.0001 巨脑-多毛症-多毛症-脑积水综合征 3
CCND2、THR280ALA
在 2 名无血缘关系的儿童中，患有巨脑畸形-多小脑回-多指-脑积水综合征-3（MPPH3; 615938 ），Mirzaa 等人（2014）在 CCND2 基因中发现了一个 de novo 杂合 c.838A-G 转换，导致 thr280-to-ala（T280A）在高度保守的残基处被取代。通过全外显子组测序在第一位患者中发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 dbSNP（build 132）、1000 Genomes Project 或 Exome Variant Server 数据库中不存在。

.0002 巨脑-多脑-多脑-脑积水综合征 3
CCND2、LYS270TER
在 2 个与 MPPH3 无关的儿童（ 615938 ）中，Mirzaa 等人（2014）在 CCND2 基因中发现了一个 de novo 杂合 c.808A-T 颠换，导致 lys270-to-ter（K270X）取代。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 dbSNP（build 132）、1000 Genomes Project 或 Exome Variant Server 数据库中不存在。

.0003 巨脑-多毛症-多毛症-脑积水综合征 3
CCND2、THR280ASN
在 3 名与 MPPH3 无关的儿童（ 615938 ）中，Mirzaa 等人（2014）鉴定了 CCND2 基因中的杂合 c.839C-A 颠换，导致在高度保守的残基处发生 thr280 到 asn（T280N）的替换。该突变在 2 名患者中重新发生；第三名患者的父母 DNA 不可用。

.0004 巨脑-多毛症-多毛症-脑积水综合征 3
CCND2、PRO281SER
在具有 MPPH3（ 615938 ）的胎儿中，Mirzaa 等人（2014）在 CCND2 基因中发现了一个 de novo 杂合 c.841C-T 转换，导致 pro281 到 ser（P281S）取代高度保守的残基。

.0005 巨脑-多毛症-多毛症-脑积水综合征 3
CCND2、PRO281ARG
在 2 名与 MPPH3 无关的患者（ 615938 ）中，Mirzaa 等人（2014）在 CCND2 基因中发现了一个杂合的 c.842C-G 颠换，导致 pro281 到 arg（P281R）的一个高度保守的残基取代。该突变在 1 名患者中从头发生，在第二名患者的母亲中未发现；无法获得第二名患者的父亲 DNA。

.0006 巨脑-多头脑-多头-脑积水综合征 3
CCND2、PRO281LEU
在一个患有 MPPH3（ 615938 ）的 9 岁男孩中，Mirzaa 等人（2014）鉴定了 CCND2 基因中的杂合 c.842C-T 转换，导致 pro281 到 leu（P281L）在高度保守的残基处取代。根据血液和唾液研究，该患者的母亲头大、眼距过长且智力处于临界状态，这似乎是该突变的嵌合体。