cAMP反应元件调制蛋白

CREM 是一种多外显子基因，通过差异剪接编码 cAMP 诱导转录的激活剂和拮抗剂。具有拮抗功能的剪接变体缺乏 2 个富含谷氨酰胺的结构域并阻断 cAMP 诱导的转录，而包含这些富含谷氨酰胺的结构域的同种型是转录激活剂（Molina 等，1993）。

▼ 克隆与表达
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从小鼠垂体 cDNA 文库中，Foulkes 等人（1991）分离出一种与核因子 CREB （ 123810 ）高度同源的蛋白质，CREB是 cAMP 响应启动子元件（CRE）的激活剂。与在多种细胞类型中均匀表达的 CREB 不同，CREM 基因显示出细胞特异性表达。终止密码子的下游是第二个框外 DNA 结合域。福克斯等人（1991）鉴定了 3 种 mRNA 亚型，它们似乎是通过差异细胞特异性剪接形成的。与 CREB 不同，CREM 充当 cAMP 诱导转录的下调剂。

马斯奎利尔等人（1993）在猪、鸡、狐猴和非洲爪蟾中显示了 CREM 序列的保守性。他们克隆了全长的人类 CREM cDNA 序列，并证明它与小鼠基因具有高度的同一性。此外，他们还显示了人类 CREM 环 AMP 转录诱导性的保守性。

莫利纳等人（1993）鉴定了 CREM 的剪接变体，它由腺苷酸环化酶信号转导途径的激活诱导。这种同工型，他们称之为“诱导型 cAMP 早期阻遏物”（ICER），是通过内部启动子的诱导产生的。因为 ICER 包含 DNA 结合域，而没有其他 CREM 变体的反式激活域，它作为 cAMP 诱导转录的显性负阻遏物。

▼ 基因功能
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Solomou 等人使用 EMSA 分析（2001）表明，虽然来自正常个体的受刺激 T 细胞增加了磷酸化 CREB 与白细胞介素 2（IL2; 147680 ）启动子的 -180 位点的结合，但几乎所有来自系统性红斑狼疮（SLE; 152700 ）患者的受刺激 T 细胞增加了主要与该位点磷酸化 CREM 以及转录共激活因子 CREBBP（ 600140 ）和 EP300（ 602700 ）的结合。磷酸化 CREM 的表达增加与 IL2 的产生减少相关。索洛穆等人（2001）得出结论，转录抑制是 SLE T 细胞中 IL2 产生减少和无反应性的原因。

ACT（FHL5; 605126 ）仅在圆形精子细胞中表达，在那里它与转录激活因子 CREM 合作调节各种减数分裂后基因。CREM 的靶向失活导致小鼠精子发生的完全阻断。马乔等人（2002）试图确定控制 CREM 和 ACT 之间功能相互作用的监管步骤。他们发现 ACT 选择性地与 KIF17b（见605037）结合，KIF17b是一种在雄性生殖细胞中高度表达的驱动蛋白同种型。ACT-KIF17b 相互作用仅限于精子发生的特定阶段，并直接决定 ACT 的细胞内定位。对细霉素 B 的敏感性表明 KIF17b 可以通过 CRM1 受体从细胞核主动输出（ 602559）。因此，马乔等人（2002）得出结论，驱动蛋白通过严格调节其细胞内定位直接控制转录共激活因子的活性。

富田等人（2003）检查了 ICER 在新生大鼠心肌细胞中的表达和影响。他们证明 ICER 通过刺激心肌细胞中的 β-肾上腺素能受体而迅速上调，并且作为肥大的负调节剂和细胞凋亡的正调节剂起作用。

▼ 测绘
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通过原位杂交，Masquilier 等人（1993）证明鼠类 Crem 基因位于 18 号染色体上；在人类中，该基因通过原位杂交定位到 10p12.1-p11.1，分布峰位于 p11.2 带，在 2q34 上检测到较小的二次杂交峰。

▼ 动物模型
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精子发生是减数分裂后雄性生殖细胞分化为成熟精子的复杂过程。这个过程涉及显着的结构和生化变化，包括核 DNA 压缩和顶体形成。转录激活因子 CREM 在减数分裂后细胞中高度表达，CREM 可能负责激活参与精子结构的几种单倍体生殖细胞特异性基因。Nantel 等人解决了 CREM 在精子发生中的具体作用（1996）使用同源重组产生的 CREM 缺陷小鼠。对突变雄性小鼠生精上皮的分析揭示了精子发生第一步的减数分裂后停滞。晚期精子细胞完全缺失，凋亡生殖细胞显着增加。他们表明，CREM 缺陷导致减数分裂后细胞特异性基因表达的缺乏。突变小鼠中完全缺乏精子让人想起人类不育的情况。大约三分之一的不育男性属于特发性不孕症，即，即使促性腺激素和雄激素分泌不低于正常水平，他们的精子发生也有缺陷。

同时孤立地，Blendy 等人（1996）同样观察到通过基因靶向消除了 CREM 基因的小鼠的精子发生严重受损。精子无法分化为精子，睾丸中的减数分裂后基因表达急剧下降。精子发育的停止并不伴随促卵泡激素或睾酮水平的降低。