激活转录因子 2

cAMP 反应元件（CRE）是一种八核苷酸基序（TGACGTCA），可介导多种转录调节作用。它首先被确定为基因的诱导型增强子，可以响应 cAMP 水平的增加进行转录。一些生长控制基因如 FOS（ 164810 ）在其转录调控区具有 CRE，它们的表达是由细胞内 cAMP 水平的增加诱导的。通过 cDNA 克隆，已鉴定出多种 CRE 结合蛋白。CREB1，最初简称为 CREB （ 123810 ），由Gonzalez 等人分离（1989） ; Maekawa 等人克隆了一个名为 CREB2 或 CREBP1 的基因，但正式命名为 ATF2（激活转录因子-2）（1989）. 所有 CRE 结合蛋白都具有亮氨酸拉链结构，与 DNA 结合域中的一组碱性氨基酸相连。在许多病毒和细胞基因的上游发现了调节元件 TGACGTCA。该元件已被证明可介导细胞基因的环 AMP 诱导和病毒基因的激活。CREB 或 ATF 蛋白与该基序结合并介导 cAMP 和腺病毒 E1A 蛋白的激活。

▼ 基因功能
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转录因子 ATF2 是一种 DNA 结合蛋白，可与 cAMP 反应元件（CRE）结合，与 c-Jun（ 165160 ）形成同源二聚体或异源二聚体，并刺激 CRE 依赖性转录。川崎等人（2000）报道 ATF2 是一种组蛋白乙酰转移酶（HAT），在体外特异性乙酰化组蛋白 H2B 和 H4。位于 HAT 域中的基序 A 负责刺激 CRE 依赖性转录。此外，响应紫外线照射，ATF2 的磷酸化伴随着 ATF2 的 HAT 活性和 CRE 依赖性转录的增强。这些结果表明 ATF2 的磷酸化控制其内在 HAT 活性及其对 CRE 依赖性转录的作用。川崎等人（2000）得出的结论是，ATF2 可能代表了一类新的序列特异性因子，它们能够通过直接作用于染色质成分来激活转录。

贝利等人（2002）分离出 2 个 60 和 28 kD 的 ATF2 蛋白，它们代表全长 ATF2 和 ATF2 的新型小同种型，他们称之为 ATF2-small（ATF2-sm）。ATF2-sm 没有内在的 HAT 活性，但具有与全长 ATF2 相同的有效反式激活特性。这些蛋白质似乎在子宫上部和下部区域的子宫肌层内空间表达。作者得出结论，子宫肌层中这些基本区域/亮氨酸拉链蛋白的鉴定和功能表征可以进一步了解在胎儿成熟和分娩过程中调节子宫活动的分子机制。

布米克等人（2005）发现 ATM（ 607585 ）在几种人类细胞系中经过电离辐射后磷酸化了 ser490 和 ser498 上的 ATF2。ATM 对 ATF2 的剂量和时间依赖性磷酸化导致 ATF2 与 γ-H2AX（ 601772 ）和 MRE11（ 600814 ）-RAD50（ 604040 ）-NBS1（ 602667 ）（MRN）复合体的组分共定位。诱导 DNA 修复病灶。通过 RNA 干扰抑制 ATF2 表达减少了 MRE11 修复病灶的募集，废除了 S 期检查点，降低了 ATM、CHK1（ 603078 ）和 CHK2（ 604373 ）的激活）和辐射抗性受损。JNK（参见601158）/p38（MAPK14；600289）对 thr69 和 thr71 上的 ATF2 磷酸化是其转录活性的先决条件，但抑制 JNK/p38 或 thr69 和 thr71 的点突变并没有改变 ATF2 的 DNA 修复以病灶和 S 期检查点。在小鼠胚胎成纤维细胞照射后，小鼠 Atf2 的 DNA 结合域对于 Atf2 在修复灶的定位是不必要的。布米克等人（2005）得出结论，ATF2 特异地将 MRE11 和 NBS1 募集到 DNA 修复病灶，并且 ATF2 在 DNA 损伤修复中的作用与其转录活性无关。

使用荧光素酶分析，木村（2008）发现，IRF2BP1（615331）抑制ATF2介导的转录活化，不存在JDP2的（608657），这也阻遏ATF2和相互作用与IRF2BP1。共表达分析表明 IRF2BP1 和 JDP2 对 ATF 依赖性激活的抑制作用是相加的。蛋白质下拉分析表明 IRF2BP1 直接与 ATF2 相互作用。

宋等人（2011）发现 Atf2 参与果蝇异染色质的形成，并且压力诱导的 Atf2 激活破坏了异染色质。热应激引起的异染色质破坏以非孟德尔方式被后代继承。

▼ 测绘
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通过研究人-鼠体细胞杂交和荧光原位杂交，Ozawa 等人（1991）将 ATF4 基因定位到染色体 2q32，该位点与 CREB1 基因的位点非常接近。迪普等人（1991）还通过对来自一组小鼠-人类体细胞杂交体的基因组 DNA 的 Southern 印迹分析表明 ATF4 基因位于 2 号染色体上。通过原位杂交，他们进一步将基因区域化到染色体 2q24.1-q32。尽管 CREB1 和 ATF4 的基因在 2q 上对应到相似的区域，但它们只有有限的 DNA 序列同源性；它们是否是基因簇的一部分尚不清楚。

▼ 命名法
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ATF2 基因在文献中被称为 CREB2。CREB2 名称也已用于 ATF4 基因（ 604064 ）。

▼ 动物模型
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由于在小鼠中敲除 Atf2 基因会导致出生后早期致死，Bhoumik 等人（2008）选择性删除角质形成细胞中的 Atf2 以研究其在皮肤中的作用。当进行 2 阶段皮肤致癌实验时，与野生型小鼠相比，Atf2 突变小鼠的乳头状瘤的发病率和患病率均显着增加。与野生型角质形成细胞相比，Atf2 突变小鼠的角质形成细胞表现出更大的锚定非依赖性生长。Atf2 突变小鼠的乳头状瘤表现出 presenilin-1（PSEN1; 104311 ）和 Notch1（ 190198 ）的表达降低以及 β-catenin（CTNNB1; 116806 ）和细胞周期蛋白 D1（CCND1; 168461 ）的表达增强）。组织微阵列分析显示，与正常人类皮肤相比，人类鳞状细胞癌和基底细胞癌样本中核 ATF2 减少，β-连环蛋白表达增加。布米克等人（2008）得出结论，ATF2 抑制皮肤中的肿瘤形成。

陈等人（2008）描述了一种标准贵宾犬幼犬的疾病，称为“新生儿脑病癫痫发作”（新闻）。受影响的幼犬在出生时又小又弱，要么在出生后的第一周内死亡，要么出现共济失调和严重的全身性癫痫发作，导致在 7 周龄时死亡。检查了 78 只贵宾犬的大谱系，其中包括 20 只受影响的小狗；遗传与常染色体隐性一致。受累幼犬的小脑体积缩小，通常含有混合颗粒和浦肯野神经元簇的发育不良病灶。全基因组作图确定了一个候选基因座，包括 ATF2 基因的犬类直系同源物。序列分析在 Atf2 基因的外显子 3 中发现了纯合的 152T-G 颠换，导致在所有受影响的幼犬中与疾病分离的 met51 到 arg（M51R）替换。