cAMP 反应元件结合蛋白 1，组织细胞瘤、血管瘤样纤维瘤、体细胞瘤

环 AMP（cAMP）第二信使通路提供了一种主要手段，细胞生长、分化和功能可以通过这种方式受到细胞外信号的影响。例如，在神经内分泌细胞受到激素刺激后，cAMP 水平升高会激活 cAMP 依赖性蛋白激酶 A，从而使 1 种或多种 DNA 结合蛋白磷酸化。这些反过来刺激一系列 cAMP 反应基因的转录，例如生长抑素（ 182450 ）、α-促性腺激素（ 118850 ）、脑啡肽原（ 131330 ）和 FOS（ 164810））。所有 cAMP 响应基因启动子都有一个共同的 8 碱基增强子，称为 cAMP 响应元件（CRE），其中包含一个保守的核心序列，5-prime-TGACG-3-prime，Montminy 等人首先在生长抑素基因中描述.（1986）。Montminy 和 Bilezikjian（1987）纯化了一种43kD 的核磷蛋白，该蛋白以高亲和力与 CRE 结合。

霍夫勒等人（1988）分离出人 CREB 的 cDNA 克隆。推导出的 326 个氨基酸的蛋白质具有 N 端酸性区域、亮氨酸拉链样序列和 C 端碱性区域。酸性区域可以是转录激活域，亮氨酸拉链可以结合DNA或DNA相关蛋白。

通过对人外周血 T 细胞 cDNA 文库的 PCR，Berkowitz 和 Gilman（1990）鉴定了 CREB1 的 2 个变体，他们将其称为 CREB-A 和 CREB-B。CREB-A 与Hoeffler 等人克隆的 CREB 变体相同（1988）。CREB-B 编码一种推断的 341 个氨基酸的蛋白质，在 CREB-A 的第 88 位氨基酸处含有一个 14 个氨基酸的富含丝氨酸的插入物。RNase 保护测定在几种人类细胞系和啮齿动物细胞系和组织中检测到两种转录物。

鲁珀特等人（1992）克隆了几种似乎具有蛋白质编码潜力的小鼠 Creb 剪接变体。最长的异构体 Creb-α 包含 341 个氨基酸，最常见的异构体 Creb-δ 在 N 末端附近缺少 14 个氨基酸。

▼ 测绘
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通过使用 cDNA 探针对一组小鼠/人体细胞杂交体的基因组 DNA 进行 Southern 印迹分析和原位杂交，Taylor 等人（1990）将 CREB1 对应到 2q32.3-q34。泰勒等人（1990）推测 CREB1 可能参与遗传疾病或癌症，并指出 TCL4（ 186860 ）是一个与 T 细胞白血病/淋巴瘤有关的基因座，位于 2q34。科尔等人（1992）证明 Creb1 基因座对应到小鼠 1 号染色体的近端区域。发现 CREB 基因在小鼠中是单拷贝的，并且在进化过程中非常保守。巴顿等人（1992）通过连锁研究将 Creb1 基因定位到小鼠 1 号染色体。发现它在 Cryg 远端大约 1 cM 和 Vil 近端 7 cM。

▼ 基因功能
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Berkowitz 和 Gilman（1990）使用体外结合试验发现 CREB-A 和 CREB-B 都特异性结合 cAMP 反应元件。两者都以二聚体形式结合 DNA，并将 cAMP 调节的转录活性赋予异源 DNA 结合域。作者得出结论，这 2 种同工型可能调节不同的基因活动。

CREB 的转录活性需要磷酸化第 119 位丝氨酸残基上的蛋白质。 CREB 结合的 CRE 元件（TGANNTCA）存在于许多 T 细胞基因中，但 CREB 在 T 细胞分化和功能一直未知。巴顿等人（1996）表明静息胸腺细胞主要含有未磷酸化（即无活性）的 CREB，其在胸腺细胞激活后通过 ser119 上的磷酸化迅速激活。在 T 细胞特异性 CD2 启动子/增强子的控制下表达显性失活形式的 CREB（丙氨酸位于 119 位）的转基因小鼠中，T 细胞发育是正常的。相比之下，来自这些动物的胸腺细胞和 T 细胞表现出严重的增殖缺陷，其特征是白细胞介素 2（IL2; 147680 ）的产生显着减少、G1 细胞周期停滞，以及随后响应许多不同激活信号的细胞凋亡。巴顿等人（1996）提出 T 细胞激活导致 CREB 的磷酸化和激活，而 CREB 又是正常诱导转录因子 AP1（见165160）和随后的白细胞介素 2 产生和细胞周期进程所必需的。

Solomou 等人使用 EMSA 分析（2001）表明，虽然来自正常个体的受刺激 T 细胞增加了磷酸化 CREB 与 IL2 启动子的 -180 位点的结合，但几乎所有来自系统性红斑狼疮（SLE；152700）患者的受刺激 T 细胞都增加了主要与磷酸化 CREM 的结合（ 123812 ）在该位点以及转录辅激活因子 CREBBP（ 600140 ）和 EP300（ 602700 ）。磷酸化 CREM 的表达增加与 IL2 的产生减少相关。索洛穆等人（2001）得出结论，转录抑制是 SLE T 细胞中 IL2 产生减少和无反应性的原因。

CBP 通过称为 KIX 的结构域与 CREB 的 ser133 磷酸化区域结合（Parker 等，1996）。CREB 的磷酸化结构域被称为激酶诱导结构域的 KID。拉达克里希南等（1997）分别使用核磁共振波谱研究了 CBP 和 CREB 的 KIX:KID 结构域的分子相互作用。CBP 的 KIX 结构域包含氨基酸残基 586 至 666。CREB 的 KID 结构域包含氨基酸残基 101 至 160。KID 在与 KIX 结合后经历卷曲到螺旋折叠转变，形成 2 个 α 螺旋。KID 的两亲性螺旋 α-B 与 KIX 的螺旋 α-1 和 α-3 定义的疏水凹槽相互作用。另一个 KID 螺旋 α-A 与 α-3 螺旋的不同面接触。KID 的关键磷酸丝氨酸残基的磷酸基团与 KIX 的 tyr658 侧链形成氢键。该结构为其他反式激活结构域与其靶标之间的相互作用提供了模型。

Fentzke 等人使用的显性负突变（1998）在转基因小鼠的实验中（见下文）将 ser133 转化为 ala133。ser133 残基对于通过磷酸化对 CREB 转录活性的正调控至关重要。在未磷酸化状态下，CREB 可以结合 DNA 但不能激活转录。ser133 上 CREB 的磷酸化促进了其与 265 kD CREB 结合域的相互作用，后者又能够与基础转录复合物相互作用并激活。ser133 磷酸化对 CREB 转录活性的重要性通过以下发现得到强调：含有 ser133 到 ala 替代的突变 CREB 分子在体外和体内均作为 CREB 依赖性基因表达的有效显性负阻遏物起作用。

可卡因在大脑奖励系统中引起复杂的分子适应，其中一些影响其成瘾性。例如，长期使用可卡因会增加伏核中环 AMP 的形成和 cAMP 依赖性蛋白激酶（PKA；参见176911）的活性，伏隔核是可卡因奖励作用的神经底物。怀疑增加的 PKA 活性会导致增加 CREB 的磷酸化。卡莱松等人（1998）为 CREB 在可卡因行动中的作用提供了直接证据。通过显微注射单纯疱疹病毒载体（HSV-CREB）实现的大鼠伏核中 CREB 的过度表达降低了可卡因的奖励作用并使低剂量的药物厌恶。相反，显性负突变 CREB 的过度表达增加了可卡因的奖励效果。强啡肽（ 131340 ）转录的改变被认为是造成这些影响的原因。

cAMP通过调节甲状腺滤泡细胞增殖、分化和功能来介导 TSH（ 118850 ）的作用。为了评估 cAMP 反应元件结合蛋白（CREB）在体内甲状腺滤泡细胞调节中的功能重要性，Nguyen 等人（2000）使用组织特异性启动子将显性失活 CREB 同种型的表达靶向转基因小鼠的甲状腺。转基因小鼠表现出严重的生长迟缓和原发性甲状腺功能减退症。血清 TSH 水平比正常水平高 8 倍，T4 和 T3 水平低。在转基因甲状腺中观察到纤毛甲状腺上皮细胞，表明滤泡细胞分化失败。阮等人（2000）得出的结论是，这些结果证明了 CREB 在体内甲状腺生长、分化和功能中的关键作用。

巴可等人（2002）发现 VP16-CREB（CREB 的组成型活性形式）在小鼠海马 CA1 神经元中的限制和调节表达降低了在 Schaffer 侧支通路中引发持续晚期长时程增强（LLTP）的阈值。这种 LLTP 具有不寻常的特性，因为它的诱导不依赖于转录。药理学和 2 通路实验提出了一种模型，其中 VP16-CREB 激活 CRE 驱动基因的转录，并导致蛋白质在细胞范围内分布，这些蛋白质为突触准备好随后突触特异性捕获 LLTP 的弱刺激。该分析表明，CRE 驱动基因产物的突触捕获可能足以巩固 LTP，并提供对突触标记和突触特异性增强的分子机制的深入了解。

Euskirchen 等人（2004）绘制了 CREB 结合区沿 22 号染色体的分布图。 CREB 相关 DNA 的染色质免疫沉淀和随后相关 DNA 与包含所有 22 号染色体非重复 DNA 的基因组 DNA 微阵列的杂交揭示了 215 个结合位点对应于 192 个不同的位点和100 个带注释的潜在基因靶标。作者发现与信号转导和神经元功能相关的许多基因附近或内部的结合。只有一小部分 CREB 结合位点在基因的明确定义的 5-prime 末端附近被鉴定出来。大多数位点在其他地方发现，包括内含子和未注释区域，后者中有几个靠近转录活性区域。在全长规范 CRE 位点附近几乎没有发现 CREB 目标；大多数包含更短的版本或与此序列相近的匹配。几个 CREB 靶标在毛喉素激活后在人绒毛膜癌细胞中表现出改变的表达，并且发现了诱导和抑制基因。

Chen 等人将体外外植体测定、突变体分析和基因传递到体外培养的小鼠胚胎中（2005）证明腺苷酸环化酶（参见103072）通过 PKA 及其靶转录因子 CREB 进行信号传导是 Wnt（参见164820）指导的生肌基因表达所必需的。Wnt 蛋白还可以刺激 CREB 介导的转录，为涉及 PKA 和 CREB 的 Wnt 信号通路提供证据。

在肾上腺库欣综合征中观察到了 cAMP 通路的各种细胞和分子改变（ 219080 ）。CREB 是 cAMP 通路的主要核目标。罗森伯格等（2003）分析了 CREB 蛋白在各种类型的人类肾上腺皮质肿瘤和正常胎儿肾上腺皮质中的状态。通过蛋白质印迹分析在 27 个肾上腺皮质腺瘤和 24 个肾上腺皮质癌中研究了 CREB 蛋白状态。在大多数肾上腺皮质肿瘤中观察到 CREB 蛋白的减少。CREB 蛋白水平的急剧下降在肾上腺皮质癌中比在肾上腺皮质腺瘤中更为明显。腺瘤的分泌状态与 CREB 水平密切相关，检查的 9 个无功能肾上腺皮质腺瘤的分泌状态显着低于 9 个功能性肾上腺皮质腺瘤。通过蛋白质印迹分析和免疫组织化学确定的 CREB 水平在人胎儿肾上腺皮质的胎儿区中非常低，而在确定区中则是正常的。在肿瘤中，几个区域的肾上腺皮质细胞的 CREB 免疫组化染色较弱，而 CREB 在非内分泌细胞核中均能检测到。作者得出结论，CREB 的缺失可能与具有去分化良性（无功能性肾上腺皮质腺瘤）或恶性（肾上腺皮质癌）表型的高度侵袭性肿瘤的发展有关。

德维迪等人（2003）研究了自杀患者中 CREB 的特征，因为观察到许多通过 CREB 激活介导其生理反应的激酶的催化特性和/或表达在自杀受试者的死后大脑中发生了改变。研究了来自 26 名自杀受试者和 20 名非精神病健康对照受试者大脑的布罗德曼区（BA）-9 和海马体。使用定量 RT-PCR 测定总 RNA 中 CREB 和神经元特异性烯醇化酶（对照转录物）的信使 RNA 水平。分别通过蛋白质印迹分析和 CRE-DNA 结合活性测定核组分中 CREB 的蛋白质水平和功能特征。使用酶促测定法在核级分中测定了 cAMP 刺激的蛋白激酶 A 的催化活性。观察到自杀受试者 BA-9 和海马中 CREB 的 mRNA 和蛋白质水平、CRE-DNA 结合活性以及基础和 cAMP 刺激的蛋白激酶 A 活性显着降低。BA-9 中的神经元特异性烯醇化酶没有变化。除了蛋白激酶 A 活性外，所有自杀对象都存在 CREB 表达和 CRE-DNA 结合活性的变化，无论诊断如何。作者得出结论，CREB 可能在自杀行为中起重要作用。无论诊断如何。作者得出结论，CREB 可能在自杀行为中起重要作用。无论诊断如何。作者得出结论，CREB 可能在自杀行为中起重要作用。

为了检查记忆形成过程中的神经元竞争，Han 等人（2007）对小鼠进行了实验，在这些实验中，他们操纵了神经元子集中 CREB 的功能。CREB 功能的变化影响了单个外侧杏仁核神经元被招募到恐惧记忆轨迹中的可能性。韩等人（2007）得出的结论是，他们的结果表明了一个潜在的记忆形成的竞争模型，其中符合条件的神经元被选择参与记忆轨迹，作为学习时它们的相对 CREB 活动的函数。

韩等人（2009）使用诱导型白喉毒素策略来特异性消融与Han 等人确定的恐惧记忆表达相关的 CREB 表达神经元（2007）。在学习阻止恐惧记忆的表达后，选择性地删除过度表达 CREB 的神经元，但不删除随机外侧杏仁核神经元的类似部分。由此产生的记忆丧失是稳健而持久的，这表明记忆被永久擦除。韩等人（2009）得出的结论是，他们的结果在特定的神经元亚群和记忆表达之间建立了因果关系，从而确定了记忆轨迹中的关键神经元。

霍兰德等人（2010）发现 microRNA-212（MIR212; 613487 ）在有长期接触可卡因史的大鼠的背侧纹状体中上调。纹状体 miR212 通过显着放大药物对 Creb 信号传导的刺激作用来降低对可卡因动机特性的反应。在大鼠和 HEK 细胞中的研究表明，CREB 信号的放大是通过 miR212 增强的 RAF1（ 164760 ）活性发生的，导致腺苷酸环化酶致敏并增加必需的 Creb 共激活因子 TORC 的表达（参见 CRTC1；607536）。miR212 至少部分通过抑制 SPRED1（ 609291 ）激活 RAF1 。霍兰德等人（2010）得出结论，纹状体 miR212 信号在确定可卡因成瘾的易感性方面具有关键作用。

迈尔等人（2011）表明 AMPK（见602739）和钙调神经磷酸酶（见114105）完全通过 CRTC1（唯一的秀丽隐杆线虫 CRTC）的翻译后修饰来调节寿命。迈尔等人（2011）证明 CRTC1 是一个直接的 AMPK 靶标，并在体内与 CREB 同源物 1（CRH1）转录因子相互作用。激活 AMPK 或使钙调神经磷酸酶失活的延长效应会降低 CRTC1 和 CRH1 的活性，并诱导类似于 CRH1 无效蠕虫的转录反应。CRTC1 的下调以 CRH1 依赖性方式延长寿命，直接降低 CRH1 表达可延长寿命，证实 CRTC 和 CREB 在衰老中的作用。迈尔等人（2011）得出的结论是，他们的发现表明 CRTC 和 CREB 在确定 AMPK 和钙调神经磷酸酶下游的寿命方面具有新的作用，并说明了进化上保守的途径响应低能量以延长寿命的分子机制。

在小鼠中，Seok 等人（2014）表明 Fxr（ 603826）和空腹转录激活因子 Creb 协同调节肝脏自噬基因网络。即使在禁食状态下，Fxr 的药理学激活也会抑制许多自噬基因，并且在 Fxr 基因敲除小鼠中，进食介导的巨自噬抑制作用减弱。根据小鼠肝脏染色质免疫沉淀和高通量测序数据，在 230 个自噬相关基因中，分别在 178 个和 112 个基因处检测到 Fxr 和 Creb 结合峰，78 个基因显示共享结合，主要在其启动子区域。在营养缺乏的条件下，Creb 促进了脂质的自噬降解或脂肪吞噬，而 Fxr 抑制了这种反应。从机制上讲，Creb 上调自噬基因，包括 Atg7（ 608760 ）、Ulk1（ 603168 ）和 Tfeb（600744 ），通过招募辅激活剂Crtc2（ 608972 ）。在喂食或药理激活后，Fxr 通过破坏功能性 Creb-Crtc2 复合物反式抑制这些基因。Seok 等人（2014）得出的结论是，他们的研究将 FXR-CREB 轴确定为调节自噬的关键生理开关，导致在喂食/禁食周期中对自噬进行持续的营养调节。

▼ 分子遗传学
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祖宾科等人（2003）检测到 CREB1 的启动子和内含子 8 的序列变异，这些变异与情绪障碍或它们的缺失在来自 81 个分离复发性早发性重度抑郁症的家庭的女性中共同分离（见608516），将 CREB1 鉴定为可能的性别 -单相情绪障碍的有限易感基因，并暗示 cAMP 信号通路与情绪障碍和相关疾病的病理生理学有关。

布尔切斯库等人（2005）在匈牙利收集的 195 个核心家庭（225 名受影响儿童）的样本和匹兹堡地区收集的 112 名患有情绪障碍的先证者和匹配对照样本中，研究了 CREB1 与儿童期情绪障碍的关联。先前发现相关的 2 个 DNA 变体、-656G/A 和内含子 8 中的 C ins/del 以及跨越 CREB1 的 3 个额外多态性的基因分型显示没有证据表明与早发性情绪障碍或性别相关- 具体关系。

在来自无关的 8 名血管瘤样纤维组织细胞瘤（ 612160 ）患者的肿瘤组织样本中，Antonescu 等人（2007）鉴定了相同的 EWSR1（ 133450 ）/CREB1 融合转录物，其中 EWSR1 的外显子 7 与 CREB1 的外显子 7 融合。作者得出结论，这种融合基因是这种肿瘤类型中最常见的遗传异常。

▼ 动物模型
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布尔楚拉泽等人（1994）发现缺乏 Creb 的 α 和 δ 亚型表达的小鼠在长期记忆方面存在严重缺陷，但短期记忆没有。海马切片的电生理学研究表明，与野生型相比，Creb 突变体的长期增强作用很小且衰减迅速。双脉冲易化和强直后增强似乎正常。

芬茨克等人（1998）发现转基因小鼠在心肌细胞特异性 α-肌球蛋白重链启动子（MYH6; 160710）的控制下表达显性失活形式的 CREB 转录因子）发展为扩张型心肌病，其许多解剖、生理和临床特征与人类特发性扩张型心肌病非常相似。在 2 至 20 周龄之间，这些小鼠出现 4 腔心脏扩张，左心室收缩和舒张功能降低，对 β-肾上腺素能激动剂异丙肾上腺素的收缩反应减弱。作者认为结果表明 CREB 是心肌细胞功能的重要调节剂，并提供了扩张型心肌病的遗传模型，应该有助于临床疾病的发病机制和治疗的研究。

鲁道夫等人（1998）产生了该基因的所有功能亚型（α、β 和 δ）均失活的 Creb 缺失小鼠。Creb-null 小鼠比它们的同窝小鼠小，出生后立即死于呼吸窘迫。无效小鼠的大脑显示胼胝体和前连合处的强烈减少。小鼠还显示出 α-β 谱系的胎儿 T 细胞发育受损。空小鼠的总体胸腺细胞数量严重减少，影响了 α-β T 细胞谱系的所有发育阶段。

赫齐格等人（2001）证明携带 CREB 蛋白基因靶向破坏或过度表达显性失活 CREB 抑制剂的小鼠表现出空腹低血糖和糖异生酶表达降低。CREB 通过核受体共激活剂 PGC1（ 604517 ）诱导糖异生程序的表达，这被证明是体内 CREB 调节的直接目标。PGC1 在 CREB 缺陷小鼠中的过度表达恢复了葡萄糖稳态并挽救了糖异生基因的表达。在瞬时测定中，PGC1 增强了糖皮质激素对 PEPCK 基因的诱导（ 614168），糖异生的限速酶。PGC1 在肝糖异生过程中促进 cAMP 和糖皮质激素信号通路之间的合作。空腹高血糖与 II 型糖尿病密切相关（ 125853 ），因此Herzig 等人（2001）得出结论，肝脏中 CREB 对 PGC1 的激活对该疾病的发病机制有重要贡献。

皮滕格等人（2002）在表达人类 CREB 突变体的转基因小鼠背海马中干扰 CREB 家族转录因子的正常功能，称为 KCREB （ Walton et al., 1992 ），它是 CREB 家族转录的显性负抑制剂因素 CREB、CREM 和 ATF1（ 123803 ）。皮滕格等人（2002）观察到他们的 KCREB 转基因动物在 Morris 水迷宫测试中受损，这特别需要背海马体。对象识别任务的结果表明，这种缺陷是特定于长期记忆的。几种形式的 LLTP 是正常的，但毛喉素诱导和多巴胺调节的增强作用被破坏。皮滕格等人（2002）得出的结论是 CREB 在海马依赖性学习中起作用。

基达等人（2002）通过将具有 ser133-to-ala 突变的 CREB 与雌激素受体配体结合域的他莫昔芬依赖性突变体融合，产生了具有可诱导和可逆 CREB 阻遏物的转基因小鼠。他们发现 CREB 对巩固长期条件性恐惧记忆至关重要，但对这些记忆的编码、存储或检索无关紧要。他们的研究还表明，CREB 是重新激活或检索条件恐惧记忆的稳定性所必需的。尽管初始记忆和重新激活记忆的稳定性所需的转录过程不同，但发现两者都需要 CREB。

通过磷酸化激活 CREB 与哺乳动物细胞的存活有关。为了确定其在小鼠中枢神经系统中的作用，Mantamadiotis 等人（2002）使用 Cre/loxP 系统破坏发育中和成年小鼠大脑中的 Creb1。他们发现，基因组背景中 cAMP 反应元件调节剂（CREM; 123812 ）被敲除并且在发育过程中中枢神经系统中也缺乏 Creb 的小鼠表现出有丝分裂后神经元的广泛凋亡。相比之下，出生后前脑中 Creb1 和 Crem 均被破坏的小鼠在海马体和背外侧纹状体中表现出进行性神经变性。纹状体表型让人想起亨廷顿病（ 143100）并且与 CREB 介导的信号传导在多聚谷氨酰胺引发的疾病中的假定作用一致。

通过分析Rudolph 等人产生的 Creb 基因敲除小鼠（1998），Lonze 等（2002）得出结论，CREB 对神经元发育的几个方面至关重要。Creb null 小鼠表现出过多的细胞凋亡、感觉神经元退化和轴突生长和投射受损。他们得出结论，感觉神经元和交感神经元内需要 CREB 才能存活和轴突延伸，因为这两种依赖于神经营养因子的过程在来自 Creb 缺失小鼠的培养神经元中均受到损害。作者假设 CREB 是神经营养蛋白刺激的细胞事件的关键核靶标，这些事件对于外周神经元的存活和外周神经系统的正常建立至关重要。

赫齐格等人（2003）产生了感染了显性阴性表达 Creb 的腺病毒的小鼠，并表明，与对照同窝仔猪相比，Creb 缺陷小鼠具有脂肪肝表型，肝甘油三酯含量和血浆甘油三酯水平显着增加脂肪饮食。杂合子还显示出比野生型同窝仔猪更高的肝脏甘油三酯含量。Creb 缺陷小鼠的核激素受体Ppar -γ（ 601487 ）表达升高。CREB 通过刺激毛状/分裂增强子（HES1; 139605 ）基因的表达来抑制禁食状态下的肝脏 PPAR-γ 表达，该基因是一种转录抑制因子，此处显示为体内禁食脂质代谢的介质。赫齐格等人（2003）得出结论，禁食期间 CREB 对 PGC1 的协同诱导和 PPAR-γ 的抑制为胰岛素和反调节激素之间的拮抗作用提供了分子基础，并表明 CREB 拮抗剂作为治疗剂在增强胰岛素敏感性方面的潜在作用在肝脏。

伯多等人（2007）发现在肌肉中表达显性失活形式的 Creb（A-Creb）的转基因小鼠表现出营养不良的表型，伴有广泛的纤维坏死和降低的 Mef2（见600660）活性。由于 Sik1（SNF1LK；605705）水平的降低，A-Creb 肌纤维中的II 类 HDAC（见 HDAC5；605315）磷酸化降低，Sik1 是一种用作 II 类 HDAC 激酶的 Creb 靶基因。通过表达 Sik1 或小分子抑制剂抑制 II 类 HDAC 活性改善了在肌肉中表达 A-Creb 的小鼠的营养不良表型，表明 SIK1-HDAC 通路在调节肌肉功能中起作用。

▼ 等位基因变体（ 1 选定示例）：
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.0001 未知显着性的变体
CREB1, ASP116GLY
这种变异被归类为意义不明的变异，因为它对致命的多发性畸形综合征的贡献尚未得到证实。

通过对患有多种先天性异常的新生儿的 CREB1 基因进行靶向测序，Kitazawa 等人（2012）确定了 CREB1 基因中的从头杂合 347A-G 转换，导致蛋白质激酶诱导结构域（KID）中的 asp116 至甘氨酸（D116G）取代。选择 CREB1 基因进行测序是因为其表型与 Creb-null 小鼠的表型非常相似（Rudolph 等，1998）。患者出生时有胼胝体发育不全、小脑发育不全、表面活性剂难治性重度新生儿呼吸窘迫、胸腺发育不全和甲状腺滤泡发育不全，26 周时死亡。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，突变的 D116G 蛋白对转录活性有抑制作用。尽管在 forskolin 处理后突变蛋白在 ser133 处磷酸化，但它未能与转录共激活因子 CREBBP（ 600140 ）和 EP300（ 602700 ）结合，表明突变蛋白具有改变的 3 维结构。突变蛋白以显性负方式阻断靶基因的反式激活。北泽等人（2012）注意到蛋白激酶 A/CREBBP/EP300 通路在 Rubinstein-Taybi 综合征中也受损（参见 RSTS1, 180849）。