常染色体显性遗传耳聋 40

Mu-晶状体蛋白（CRYM）是一种新型哺乳动物蛋白质，首先被鉴定为许多澳大利亚有袋动物的主要晶状体结构蛋白（ Chen et al., 1992 ）。在晶状体之外，袋鼠 mu-晶状体蛋白优先在视网膜和大脑中表达，大概是在酶促作用中。这显然是分类群特异性基因募集的一个例子，其中酶获得了作为结构蛋白的额外作用。金等人（1992）从人类视网膜中分离出几乎全长的 mu-晶状体蛋白 cDNA。在人体组织中，mu-crystallin mRNA 存在于神经组织、视网膜和大脑中。维等人（1997）从大脑 cDNA 文库中鉴定了一个全长的人类 mu-晶状体蛋白 cDNA，发现它编码烟酰胺-腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）调节的甲状腺激素结合蛋白（THBP）。推导出的 314 个氨基酸的蛋白质具有大约 34 kD 的预测分子量。人体组织的Northern印迹分析检测到CRYM在心脏、大脑、骨骼肌和肾脏中大量表达，在肺和肝脏中表达较低，在胎盘或胰腺中没有表达。

▼ 基因功能
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通过在大肠杆菌中表达 CRYM cDNA 作为 GST 融合蛋白，Vie 等人（1997）确定该蛋白质在 NADPH 存在下以高亲和力特异性结合 T3。融合蛋白的 T3 结合和光亲和标记被 NADPH 激活，但不被 NADH 激活。

▼ 测绘
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通过 PCR 扩增体细胞杂交体中的序列标记位点（STS），Chen 等人（1992）将 CRYM 基因定位到人类 16 号染色体。使用另一个包含 16 号染色体部分的人类/啮齿动物体细胞面板，他们证明该基因位于 16p13.11-p12.3 区域的短臂上。

▼ 分子遗传学
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安倍等人（2003）将 CRYM 基因突变确定为非综合征性耳聋的原因（DFNA40; 616357 ）。通过对人耳蜗和前庭中基因表达的 cDNA 微阵列分析，他们仅在这些内耳组织中检测到 mu-晶状体蛋白的强表达。在 192 名非综合征性耳聋患者中寻找 CRYM 突变时，他们在 C 端发现了 2 个突变：父母未受影响的患者的X315Y（ 123740.0001 ）和错义突变（K314T；123740.0002））在先证者的家庭中以显性模式隔离。当突变蛋白在 COS-7 细胞中表达时，其亚细胞定位与正常蛋白不同：X315Y 突变体在细胞质中呈空泡状分布，而 K314T 突变体定位于核周区域，而正常蛋白在细胞质中呈均匀分布。细胞质。突变蛋白的异常细胞内定位可能导致 CRYM 产品功能障碍并导致听力障碍。使用小鼠组织的原位杂交分析表明其在螺旋韧带的外侧区域和螺旋缘的纤维细胞中表达，暗示其可能参与钾离子循环系统。

大岛等人（2006）研究了 CRYM 突变导致听力损失的机制。他们发现 CRYM 的 K314T 突变形式对 T3 没有结合能力，表明 CRYM 突变通过甲状腺激素结合特性导致听觉功能障碍。免疫细胞化学结果表明，mu-晶状体蛋白分布在耳蜗侧壁的II型纤维细胞中，已知这些纤维细胞含有Na,K-ATPase。大岛等人（2006）表明 mu-crystallin 可能与 Na,K-ATPase 一起参与钾离子循环系统。

▼ 等位基因变体（ 2 精选示例）：
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.0001 耳聋，常染色体显性遗传 40
CRYM, TER315TYR
在非综合征感音神经性听力损失患者（DFNA40; 616357 ）中，Abe 等人（2003）发现 CRYM 基因的末端终止密码子从头改变为 tyr（X315Y）。这种终止密码子突变是由于 945A-T 颠换导致在蛋白质的 C 末端添加了 5 个氨基酸。

.0002 耳聋，常染色体显性遗传 40
CRYM, LYS314THR
在患有常染色体显性遗传非综合征感音神经性听力损失（DFNA40; 616357 ）的家庭成员中，Abe 等人（2003）在 CRYM 基因的外显子 8 中发现了 c.941A-C 颠换，导致 lys314 到 thr（K314T）取代。