常染色体显性遗传皮肤松弛症

常染色体显性皮肤松弛-1（ADCL1）是由染色体 7q11 上弹性蛋白基因（ELN; 130160 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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皮肤松弛症是一组疾病，其特征是皮肤松弛和/或起皱，导致外观过早老化。面部、手、脚、关节和躯干可能受到不同程度的影响。皮肤缺乏弹性回缩，与典型的 Ehlers-Danlos 综合征（见130000）中明显的超弹性形成鲜明对比。这些特性几乎总是归因于真皮弹性纤维的丢失、破碎或严重紊乱（Davidson 和 Giro 的总结，2002 年）。

常染色体显性先天性皮肤松弛症（ADCL）具有遗传异质性并显示出临床变异性。特征性的皮肤松弛可能伴有胃肠憩室、疝气和生殖器脱垂。罕见的表现是肺动脉狭窄、主动脉瘤、支气管扩张和肺气肿（Graul-Neumann 等人的总结，2008 年）。

松散、无弹性的皮肤是许多疾病的临床特征，例如骨发育不良性皮肤病（GO; 231070 ）和 Costello 综合征（ 218040 ）。

有关常染色体隐性皮肤松弛症的遗传异质性的讨论，请参见 ARCL1A（ 219100 ）。

常染色体显性皮肤松弛症的遗传异质性

另见 ADCL2（ 614434 ），由染色体 14q32 上的 FBLN5 基因（ 604580 ）突变引起，以及 ADCL3（ 616603 ），由染色体 10q24 上的 ALDH18A1（ 138250 ）基因突变引起。

▼ 临床特点
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Sestak（1962）报道了一对患有皮肤松弛症的父女。Goltz（1966）研究了一个有几代人受影响的家庭。Balboni（1963）描述了一个患有典型皮肤松弛症和包括主动脉缩窄在内的多种血管异常的儿童。父亲和叔叔被认为有同样的情况。Beighton（1972）描述了 2 个影响 2 代或更多代的谱系。在每个谱系中，都有一个男性到男性的遗传实例。然而，在每一个案例中，提交人都没有检查相关男性。在Kopp（1888）的早期报告中, 父亲在 16 岁时出现皮肤松弛症，儿子出生时就出现皮肤松弛症。Lewis（1948）（母女）、Reidy（1963）（父女）以及Schreiber 和 Tilley（1961）（4 代）报告了其他“显性”谱系（Schreiber 和 Tilley（1961）报告的另一个家庭，即第 1 号，患有肢端肥大症综合征（ 102100 ）。）

达姆基尔等人（1991）在 5 代的 6 名成员中描述了皮肤松弛症。除了先证者是最近一代的 17 岁男性外，其余均为女性。皮肤表现的发作发生在青春期和成年早期之间。在该男子的母亲和外祖母身上，显示出多个胃肠道憩室，并且均因腹疝和生殖器脱垂进行了手术。没有心肺症状。马尔凯斯等人（1980）描述了一对患有皮肤松弛症的母子，并得出结论，弹性组织和胶原蛋白都存在异常。儿子患有 Klippel-Trenaunay-Weber 综合征（ 149000 ）。

至少有 17 例描述了一种获得性皮肤松弛症，称为全身性弹性松解症（Harris 等人，1978 年）。在这种疾病中，弹性纤维会突然变得支离破碎、混乱和稀少，从而导致肺气肿、主动脉瘤和肠憩室，以及皮肤松弛。一些患者在弹性溶解开始时出现红斑皮疹，提示青霉素反应。还注意到裂孔和其他疝气以及髌腱断裂。请记住，皮肤松弛可以作为自身免疫过程获得（Tsuji 等人，1987 年）。基于自身免疫机制的遗传疾病的其他表型包括获得性 von Willebrand 病（见193400）和先天性心脏传导阻滞（234700 ）发生在患有系统性红斑狼疮的母亲的后代中。

科贝特等人（1994）描述了一位 51 岁的母亲和她 23 岁的女儿患有先天性皮肤松弛症和早发性肺气肿。母亲和女儿都吸烟，并且是 α-1-抗胰蛋白酶缺乏症的杂合子（MZ）（ 613490 ）。城市等（2005）提供了对Corbett 等人描述的家庭的后续行动（1994）：母亲的肺部疾病发展为需要双肺移植的终末期呼吸衰竭，她在 61 岁时死于继发于免疫抑制剂治疗的肾衰竭。外祖母，最初由Beighton（1972）报道, 患有先天性皮肤松弛症，后来出现腹股沟疝、子宫脱垂、呼吸困难和支气管扩张。据报道，外曾祖母、叔叔和表弟也受到皮肤松弛症的影响，但无法接受检查。

塔萨贝吉等人（1998）报道了一名 37 岁的白人女性皮肤松弛症，她在 4 岁时接受了第一次面部整容手术，随后进行了 6 次手术。双侧疝修补术在 7 岁时进行。4 岁时出现心脏杂音，19 岁时出现运动耐量降低时，发现右心室肥厚。右心室血管造影显示漏斗部肥大伴血管造影变窄。有多处外周肺动脉狭窄，包括非常小的血管狭窄。Reidy（1963）所描述的父亲, 除了面部下垂外，他的胸部、前臂和腹部皮肤松弛，并在他十几岁的时候做过 2 次整容手术。他需要进行腹股沟疝修补术，但除了在 50 岁时出现静脉血栓外，他一直保持良好的健康状态。先证者自青春期晚期就患有雷诺现象。

张等人（1999）提供了一位皮肤松弛患者的临床信息，其中Zhang 等人（1997）已经确定了 ELN 基因中 2012G 缺失的杂合性（ 130160.0008）。皮肤松弛、喘鸣和喂养困难从出生就很明显。在婴儿期确定的其他临床发现包括中度声门下狭窄，气道结构松软，二尖瓣和三尖瓣多余，近端主动脉和大血管轻度扩张，以及脐疝和腹股沟疝。他在 7 个月、3 岁和 14 岁时接受了腹股沟疝修补术。17 岁时，他的身高和体重处于第 75 个百分位。体格检查显示外观苍老，皮肤光滑、松弛，缺乏弹性；曲折、搏动的颈外动脉；和嘶哑的声音。他抱怨疲劳、劳累时呼吸困难和呼吸急促。主动脉根部扩张被描述为最小。肺功能测试显示呼气流量减少，提示固定的或可折叠的上呼吸道阻塞。组织学上，真皮胶原纤维看起来正常，但弹性纤维出现碎片，基质中缺乏无定形弹性蛋白。该患者培养的成纤维细胞中原弹性蛋白的产生是所研究的 6 名皮肤松弛症患者中最低的。Sephel 等人，1989 年），并注意到VI 型胶原蛋白（ 120220 ）产生的明显非特异性增加。

萨博等人（2006）报道了一个日本和德国血统的 3 代家庭和一个与皮肤松弛和主动脉瘤疾病无关的中国血统的新加坡女孩。日德家庭先证者是一名11岁的女孩，与她的祖母一起，主动脉根部轻度扩张，主动脉瓣轻度功能不全，皮肤松弛明显。她 38 岁的父亲有一个大的 Valsalva 窦和升主动脉瘤，需要移植和瓣膜置换；他几乎没有明显的皮肤松弛。他的兄弟，先证者的叔叔，在 26 岁时死于主动脉夹层，没有其他明显的全身受累或皮肤松弛。该患者的动脉瘤组织的组织学检查显示内侧变性，其特征是弹性板和平滑肌细胞的显着丧失以及动脉粥样硬化和炎症病变的缺乏。已故兄弟的女儿，先证者的堂兄，有皮肤松弛症和轻度主动脉扩张。先证者和她的父亲和祖母都通过手术修复了腹股沟疝。这名无关的新加坡女孩没有皮肤松弛家族史，出生时就发现皮肤明显松弛。5 岁时的超声心动图显示主动脉根部在 Valsalva 窦水平显着扩张。先证者和她的父亲和祖母都通过手术修复了腹股沟疝。这名无关的新加坡女孩没有皮肤松弛家族史，出生时就发现皮肤明显松弛。5 岁时的超声心动图显示主动脉根部在 Valsalva 窦水平显着扩张。先证者和她的父亲和祖母都通过手术修复了腹股沟疝。这名无关的新加坡女孩没有皮肤松弛家族史，出生时就发现皮肤明显松弛。5 岁时的超声心动图显示主动脉根部在 Valsalva 窦水平显着扩张。萨博等人（2006）得出的结论是，皮肤松弛症患者可能存在严重的主动脉疾病，定期心脏监测对于避免致命的主动脉破裂是必要的。

Graul-Neumann 等人（2008）描述了一个男孩患有常染色体显性遗传的严重皮肤松弛症、严重的先天性肺病，这在 ADCL 中以前没有报道过，以及瓣上肺动脉狭窄。他是第一个由无关父母所生的孩子。出生时的体格检查显示全身皮肤松弛、腹股沟和脐疝以及肌张力减退。他出生后立即出现以反复气胸和肺气肿为特征的呼吸窘迫综合征。在 7 个月大时，他患上了婴儿痉挛症（ 308350）。在 15 个月大时，他能够发声，但只能靠支撑坐着。他的父亲有 1 级主动脉瓣功能不全，但没有表现出任何皮肤松弛的迹象，皮肤弹性和回弹正常。先证者皮肤的电子显微镜检查仅显示弹性纤维轻度稀疏（与大多数隐性皮肤松弛类型相反）。在 FBLN4（ 604633 ）或 FBLN5 基因中未发现突变。在先证者及其临床健康的父亲中检测到ELN 基因（ 130160.0019 ）中一个新的杂合剪接位点突变。Graul-Neumann 等人（2008）得出的结论是，相同突变基因的可变加工（孩子显性阴性和父亲单倍剂量不足）导致该家族 ADCL 的临床表现高度可变。

▼ 分子遗传学
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张等人（ 1997 , 1999 ）和Tassabehji 等（1998）孤立描述了常染色体显性皮肤松弛和弹性蛋白基因突变的患者（见130160.0008 - 130160.0010）。

Beighton（1972）和Corbett 等人描述的患有皮肤松弛症和严重肺部疾病的母女（1994），Urban 等人（2005）通过直接测序未发现弹性蛋白基因突变，但使用代谢标记和免疫沉淀在培养的真皮成纤维细胞中检测到异常蛋白质。突变和基因表达分析确定了弹性蛋白基因（ 130160.0016 ）中存在复杂的串联重复。免疫沉淀显示突变体原弹性蛋白部分分泌，部分保留在细胞内；针对突变分子中独特肽的多克隆抗体显示出细胞内和基质染色。城市等（2005）得出结论，弹性蛋白基因的突变会导致与严重肺表型相关的皮肤松弛。

Szabo 等人在日本和德国血统的 3 代家庭成员和一名患有皮肤松弛症和主动脉瘤疾病的无关中国血统的新加坡女孩中受到影响（2006）分别确定了 ELN 基因中25 bp 缺失（ 130160.0017 ）和 1 bp 缺失（ 130160.0018 ）的杂合性。

▼ 历史
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Wiener（1925）报告了皮肤松弛症的显性遗传，但Beighton（1972）得出的结论是Wiener（1925）报告的家族患有 Ehlers-Danlos 综合征。