孤立型单侧或双侧隐眼症

有证据表明单侧或双侧孤立性隐眼症（CRYPTOP）是由染色体 13q13 上FREM2 基因（ 608945 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

FREM2 基因的突变也会导致隐眼症的综合征形式，Fraser 综合征-2（FRASRS2; 617666 ）。

▼ 说明
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隐眼症是眼睑畸形的一种情况，眼底畸形。存在完整、不完整和 symblepharon 变体。完全性隐眼症的皮肤从前额到脸颊不间断地延伸。在不完全形式中，有内侧眼睑融合，但重合完整的外侧结构。symblepharon 变种呈现上眼睑皮肤与地球上端的融合。完整品种是最常见的形式（Egier 等人的总结，2005 年）。

▼ 临床特点
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托马斯等人（1986）回顾了综合征性和孤立性隐眼症。主要的综合征形式是弗雷泽综合征（ 219000 ），一种隐性的。他们发现了 27 例非综合征性隐眼的报告。

特拉布尔西等人（1990）和Saal 等人（1992）描述了母亲和女儿的相同异常仅限于眼睛。他们的上睑和下睑双侧融合，有一个中线凹坑，角膜粘附在上睑上。小球体是可触及的，先证者的女儿，一个婴儿，对强光有反应。眼眶的超声检查和 CT 扫描显示小眼炎和附着在角膜上的晶状体。母亲需要双侧青光眼摘除术。显性遗传将该病与弗雷泽综合征区分开来。萨尔等人（1992）得出的结论是，Coover（ 1910 , 1910 , 1915）报告的患者中也存在同样的情况。）和Magruder（1921）。

埃吉尔等人（2005）描述了一个患有完全双侧孤立性隐眼和相关眼部异常的女童，类似于Coover（1915）和Saal 等人报告的患者（1992）。孩子的眼睑与眼球融合在一起，眼睛上方的皮肤中央有一个特征性的酒窝。超声生物显微镜显示角膜后表面和虹膜、睫状体和前房异常，与 Peters 异常一致。父母不受影响，也没有血缘关系。

余等人（2018）报道了一名 3 岁的中国女孩（家庭 1）患有孤立的单侧隐眼，其右眼完全被完整的皮肤覆盖，没有眼睑、睫毛或眉毛，而左眼是正常的。MRI和眼部CT扫描显示单侧葫芦形囊肿，角膜和前房深度明显增大，但内部结构不清晰。4岁时的探查手术发现一个葫芦形囊肿，但没有虹膜组织、解剖眼睑结构或结膜囊结构。患者无其他异常。

张等人（2019）研究了 3 名患有双侧完全性隐眼症的无关中国儿童。眶周区域的大体检查显示，面部上半部有连续完整的皮肤，眼睑、睫毛或眉毛没有正常发育。眼部B超显示双侧葫芦状囊肿，内部结构不清晰，MRI显示脑形态正常，眼眶脂肪间隙狭窄，眼外肌扩大，眶内视神经肿大。在 4 个月大时（患者 1）进行探查性手术时，未发现解剖眼睑结构。皮下组织下方可见透明前囊肿，后囊肿可见晶状体透明球体。然而，晶状体的虹膜和悬韧带不存在，后囊肿中的血管和色素组织不能明显识别为视网膜或脉络膜组织。心脏、大脑和泌尿生殖系统的检查或超声检查没有其他异常，所有 3 名患者都达到了正常的发育里程碑，没有认知障碍。

▼ 遗传
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在Thomas 等人的文献综述中发现的 27 例非综合征性隐眼（1986），16 例为散发性，11 例为家族性。托马斯等人（1986）指出家族性病例分布在 3 个家族，均垂直遗传，因此符合显性遗传（Coover（ 1910 , 1915 ）; Goldberg, 1912 ; Magruder, 1921 ）。Goldberg（1912）报道了一个家族 4 代人中的 5 例；该实体可能应该被标记为 ankyloblepharon（大概不同于丝状 ankyloblepharon，106250）。Magruder（1921）报道了受影响的母女。埃吉尔等人（2005）指出，马格鲁德（Magruder）（1921）报告了与Coover（1915）相同的母女，在儿子出生后具有相同的异常。

库尔卡尼等人（1995）报道了 2 名非综合征型完全性隐眼症的兄弟，其中 1 个是单侧的，另一个是双侧的。他们未受影响的父母是近亲，表明常染色体隐性遗传。

埃吉尔等人（2005）指出，他们的患者患有双侧完全孤立性隐眼症和相关的眼部异常，以及Coover（1915）和Saal 等人的家属（1992）有相同的常染色体显性条件。

▼ 分子遗传学
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在一名患有孤立性单侧隐眼的 3 岁中国女孩（患者 1）及其未受影响的父母中，Yu 等人（2018）进行了三重全外显子组测序并确定了 FREM2 基因（R2167W; 608945.0004 ）错义突变的纯合性，该基因与疾病分离，并且在 8,000 个中国对照外显子组的内部数据库中未发现。

Zhang 等人通过对 3 名孤立的双侧完全性隐眼症的无关中国儿童进行全外显子组测序（2019）确定了 FREM2 基因中的突变：所有 3 种都具有先前报道的 R2167W 突变，在复合杂合性中具有 3 种不同的无义突变：分别为 R736X（ 608945.0006 ）、W1770X（ 608945.0007 ）和 R1509 X（ .808 ）。它们未受影响的亲本对于其中一种变体来说都是杂合的。在其他眼部形态发生或弗雷泽综合征相关基因中未检测到突变。