猫叫综合征

Cri-du-chat 综合征是一种充分描述的部分染色体异常，由 5 号染色体短臂缺失引起。多个基因的缺失很可能导致表型以及端粒酶逆转录酶基因（TERT; 187270 ）缺失与 cri-du-chat 综合征的表型变化有关的证据。

▼ 说明
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Lejeune 等人首先描述了 Cri-du-chat 综合征（1963）作为与 5 号染色体短臂部分缺失相关的遗传性先天性综合征。缺失的大小可以从极小且仅涉及 5p15.2 带到整个短臂不等。尽管大多数缺失是作为新突变出现的，但大约 12% 是由易位的不平衡分离或涉及亲本之一的着丝粒倒位的重组引起的。

▼ 临床特点
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Cri-du-chat 综合征在幼儿中的特征是小头畸形、圆脸、眼距过宽、小颌畸形、内眦褶皱、低位耳朵、肌张力减退以及严重的精神运动和智力障碍。新生儿最典型的特征之一是高亢的猫样哭声，通常被认为是该综合征的诊断依据（见Overhauser 等，1994）；然而，在缺失仅限于 5p15.3 的个体中发现了典型的猫样哭声，但没有该综合征的典型畸形和严重的发育特征（参见Overhauser 等，1994和Gersh 等，1995）。

克亚尔和尼布尔（1999）研究了 1970 年代在丹麦收集的 23 名 cri-du-chat 综合征患者的颅面 X 光片。22 名患者有 5 号染色体终末缺失，1 名患者有间质性缺失。与正常人的年龄相关标准相比，颅底角在大多数情况下减少，在任何情况下都没有增加。蝶鞍和斜坡的骨轮廓畸形发生在具有终末缺失的 cri-du-chat 患者中。他们指出，这个特定的颅底区域在脊索周围发育，在菱脑源性脑干、脑桥和小脑背侧发育的位置，以及神经元向喉部向腹侧迁移的位置。他们认为起源于脊索位置的颅骨发育场，

范布根豪特等（2000）指出，随着年龄的增长，cri-du-chat 综合征的临床表现变得不那么引人注目。他们介绍了 7 名患有 5p 缺失综合征的患者，年龄从 16 岁到 47 岁不等。一些临床特征，如长脸、巨口和脊柱侧弯，变得更加明显。除一名轻度智障患者外，所有患者均存在严重或重度智障。一些首次就诊时年龄较大的患者难以做出诊断。在其中一些患者中，颅面外观类似于天使综合征（ 105830 ）。大多数患者都有过破坏性行为、自残和攻击性的时期。

方等人（2008）报道了一个 3 代中国汉族家庭，其中 5 名成员患有 cri-du-chat 综合征。先证者是一名 62 岁的女性，她因脾气暴躁、自伤、攻击行为和精神病症状，包括被迫害妄想、幻听、自言自语和自笑而到精神病院就诊。她的声音柔和，尖尖，像猫一样。她 41 岁的女儿有智力低下和类似的精神病特征，这在 cri-du-chat 综合征中很少见。她没有高亢的声音。相比之下，其他 3 名受影响的男性有轻度至中度智力低下，没有精神病症状。所有受影响的个体都被发现在染色体 5p15.2 处有一个 10.5-Mb 的末端缺失，这通过核型分析、FISH、阵列 CGH 和定量 PCR 分析得到证实和表征。611756 ）被发现被断点中断。尽管受影响的家庭成员显然共享相同大小的缺失，但该家庭内精神症状的变化表明，除了 5p 缺失的大小和位置之外，其他因素可能会改变 cri-du-chat 综合征患者的精神表现。方等人（2008）指出，这种疾病的家族性发生很少见。

康沃尔等人（1999）描述了一个 2 代家族，其中 4 个成员具有 5p 缺失。这位 39 岁的父亲没有发育迟缓或面部畸形的病史，但据报道在婴儿时期有异常的哭声。由于不寻常的哭声和低出生体重，他的 3 个孩子在出生时被诊断出患有 cri-du-chat 综合征。13 岁和 6 岁的同胞 1 和 3 就读于主流学校，而 10 岁的同胞 2 上了一所轻度中度学习障碍学校。核型揭示了所有 4 个家族成员的末端缺失（5p15.3-pter）。FISH 分析显示缺失断点定位于 5p15.3。家庭中的神经心理学测试显示，除了 2 号同胞的平均智商较低外，他们的全面智商都在平均范围内。对同胞的检查显示表达语言和表达能力下降。

阮等人（2015）根据 5p Minus Society（一个在线家庭支持小组）中涉及的父母报告审查了自然史数据。收集了 286 个人的数据，其中 59% 是女性。5p- 个体的健康问题包括听力损失（8.4% 患者）和眼科问题（46%）。早期干预表明比未接受干预的儿童更早实现发育里程碑。

临床变异性

Ladekarl（1968）报道了一名患者具有与 5q 缺失相关的 cri-du-chat 综合征和Goldenhar综合征（ 164210 ）的特征。钟等人（2003）报道了一名男婴，其父母为非血缘，具有 cri-du-chat 综合征和 Goldenhar 综合征的临床特征。出生时，他被发现有畸形的面部特征，包括双侧耳前标记、旋转的耳朵、内眦褶皱、左上睑脂皮样和左侧副乳头。他还因食管闭锁、气管食管瘘和马蹄肾而出现听力损失和喂养困难。此外，他还有一种尖尖的、猫一样的叫声，这是cri-du-chat综合征的特征。细胞遗传学分析检测到染色体 5p14 的末端缺失，与 cri-du-chat 基因座一致。该患者中 Goldenhar 综合征和 cri-du-chat 综合征的关联表明染色体 5p14 基因座可能含有与 Goldenhar 综合征有关的基因。

▼ 群体遗传学
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cri-du-chat 综合征似乎是最常见的人类缺失综合征之一，其发病率在 20,000 分之一到 50,000 新生儿中不等（Niebuhr，1978 年）。严重迟缓患者（IQ 低于 20）的频率约为 1%（Niebuhr，1978 年）。

▼ 分子遗传学
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奥弗豪泽等人（1994）使用体细胞杂交体分析了 49 个个体的 5p 缺失断点。他们使用 5p 特异性 DNA 探针来明确排序通过与体细胞杂交 DNA 杂交而存在的大多数染色体断裂点。患者中存在的缺失与其临床特征之间的比较确定了几个涉及特定临床特征的染色体区域。涉及高音叫声的关键染色体区域对应到近端 5p15.3（探针 D5S727），而涉及该综合征其余特征的染色体区域对应到中央 5p15.2 内的一个小区域（探针 D5S721）。估计后一个区域的大小约为 2 Mb。

格什等人（1995）研究了 4 个家族，其中 5p 缺失的患者只有特征性的猫样哭声，发育正常至轻度延迟。使用λ噬菌体和粘粒克隆通过荧光原位杂交确定每个家族中缺失的精确位置。所有缺失断点都对应到染色体区域的远端，该区域与 cri-du-chat 综合征的面部特征和严重的智力和发育迟缓有关。断点位于 5p15.2 区域的远端，并向Gersh 等人指出（1995）这种连续基因综合征的另一个遗传成分位于该区域。

西蒙斯等人（1997）通过对染色体 5 特异性 cDNA 文库进行直接测序，从 cri-du-chat 关键区域分离出 cDNA。一个血小板反应蛋白样基因和其他 3 个 cDNA 被认为是 cri-du-chat 连续基因缺失综合征的候选基因。

Cerruti Mainardi 等（2001）研究了 80 名 cri-du-chat 综合征患者。62 个有 5p 末端缺失，断点范围从 p13 到 p15.2。7 名患者有 5p 间质缺失；4例发生了从头易位，3例发生了家族性易位。三个具有涉及 2 个重排细胞系的从头 5p 异常，一个具有由父本倒位引起的 5p 缺失。Cerruti Mainardi 等（2001）在 p15.2 处确定了一个用于畸形和智力发育迟滞的关键区域，在 p15.3 处确定了一个用于猫样叫声的单独区域，该区域由 D5S13 和 D5S731 的标记限定。他们还建议在 p15.3 处为语音延迟设置一个单独的区域。根据缺失大小将 62 名患者细分为 4 组，并确定了一个显着的趋势，畸形的严重程度和发育迟缓与缺失大小的增加相对应。

麦地那等（2000）确定 CTNND2 基因（ 604275 ）定位到染色体 5p15.2 中的特定区域，这与 cri-du-chat 综合征的智力低下表型有关。他们根据精神发育迟滞的严重程度和 CTNND2 基因的物理位置对具有 5p 末端缺失的患者的断点进行了表征，并发现 CTNND2 的半合子缺失与严重的精神发育迟滞之间存在很强的相关性。麦地那等（2000）得出的结论是，这些发现，以及 CTNND2 作为神经元特异性蛋白质的特性，在发育早期表达并参与细胞运动，支持其在仅 1 个拷贝中出现的 cri-du-chat 综合征的智力低下中的作用.

TERT 基因位于染色体 5p 的远端部分（即 5p15.33），是端粒酶活性的限速成分，这对端粒长度维持和细胞持续增殖至关重要。张等人（2003）表明他们检查的所有 10 名患有 cri-du-chat 综合征的患者都发生了 TERT 等位基因的缺失。7 名患者中有 5 名的增殖淋巴细胞中 TERT mRNA 的诱导低于未受影响的对照个体。与年龄匹配的未受影响个体相比，患者淋巴细胞表现出更短的端粒（P 小于 0.0001）。在培养的患者成纤维细胞中观察到复制寿命减少和染色体融合率高。通过 TERT 的异位表达重建端粒酶活性延长了端粒长度，增加了种群倍增，并阻止了染色体的端到端融合。张等人（2003）表明体内端粒维持的单倍体不足可能是导致 cri-du-chat 综合征表型变化的一种遗传因素。

香水等（2000）报告了 3 名具有马赛克 5p 重排的儿童，2 名具有部分单体细胞系和部分单体/三体细胞系，1 名具有 2 种不同的部分单体细胞系。

张等人（2005）使用阵列比较基因组杂交来绘制 94 名 cri-du-chat 综合征患者的 DNA 拷贝数变化图，这些患者已经过仔细评估的特征性哭泣、语言延迟、面部畸形和智力低下水平的存在。大多数受试者有涉及 5p 的简单缺失；缺失在 67 处为末端，在 12 处为间质。基因型-表型相关性将与哭声相关的区域定位到远端 5p15.31 中的 1.5 Mb，位于含有标记 D5S2054 和 D5S676 的 BAC 之间；在包含 D5S417 和 D5S635 的 BAC 之间，5p15.33-p15.32 中的语音延迟为 3.2 Mb；5p15.31-p15.2 中与面部畸形相关的区域为 2.4 Mb，位于包含 D5S208 和 D5S2887 的 BAC 之间。智力低下大约取决于 5p 缺失的大小和位置，但在许多情况下，由于 5p 缺失，迟滞不成比例地严重。所有这 15 例病例（约占严重智障患者的三分之二）都被发现除了 5p 缺失外还存在拷贝数畸变。将考虑限制在只有 5p 缺失的患者，阐明了这种缺失的影响，并表明存在 3 个区域，称为 MR-I、MR-II 和 MR-III，对延迟的影响不同。包括 MR-I（一个 1.2-Mb 区域与先前定义的 cri-du-chat 临界区域重叠但不包括 MR-II 和 MR-III）的缺失产生了中等水平的延迟。仅限于 MR-II 的缺失，位于 MR-I 的近端，产生了较温和的延迟，而仅限于更近端 MR-III 的缺失没有产生可辨别的表型。然而，随着包括 MR-I 在内的缺失逐渐扩展到 MR-II 和 MR-III，精神发育迟滞增加，并且当所有 3 个区域都被删除时，精神发育迟滞变得严重。

Elmakky 等（2014）报道了一个具有非典型 cri-du-chat 综合征和染色体 5 和 15 之间不平衡易位的 3 代家庭，导致 5p15.33-p15.32 的 5.5 Mb 缺失。5 名受影响的家庭成员具有若干临床特征，包括猫样哭声/尖尖的声音、小头畸形、生长迟缓和面部畸形。在这对 24 个月大的双胞胎中注意到轻度言语延迟。其他家庭成员（长兄、父亲和祖母）未发现智力障碍。细胞遗传学分析揭示了衍生染色体 5 与染色体 15 的整个臂易位。全基因组阵列 CGH 发现末端缺失 5.5 Mb。通过基因座特异性 FISH 进行的确认分析揭示了亚端粒 5p 信号的缺失。Elmakky 等（2014）证实了Zhang 等人先前报告的语音延迟区域（2005）。

南等人（2006）报道了一个患有 cri-du-chat 综合征的孩子和一个终端缺失 5p14.3，微卫星分析证实它是从母亲那里遗传的。FISH 分析在母亲中发现了一个旁着心倒置，inv（5）（p13.3p15.3）。南等人（2006）指出，这是一个不寻常的情况，因为旁中心倒位携带者通常没有活产儿，因为预计重组会导致胚胎致死的不稳定染色体。南等人（2006）提出了一种机制，涉及双着丝粒染色体形成，随后在减数分裂期间发生断裂和端粒愈合，以解释这种情况下的发现。