克罗伊茨费尔德-雅各布病

家族性克雅氏病可由朊病毒蛋白基因（PRNP; 176640 ）中的突变引起。

Gerstmann-Straussler 病（GSD; 137440 ）和家族性致命失眠症（FFI; 600072 ）是由 PRNP 基因突变引起的另外两种等位基因遗传朊病毒疾病。

▼ 说明
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人类朊病毒病以遗传、后天和散发形式发生。大约 15% 是遗传的并且与 PRNP 基因的编码突变有关。获得性朊病毒疾病包括医源性 CJD、kuru（ 245300 ）、人类变异 CJD（vCJD）、绵羊痒病和牛的牛海绵状脑病（BSE）。变异 CJD 被认为是从感染了 BSE 的牛身上获得的。然而，大多数人类朊病毒病病例是散发性 CJD（sCJD）（Collinge等人，1996 年；Parchi 等人，2000 年；Hill 等人，2003 年）。

Johnson 和 Gibbs（1998）对克雅氏病和相关的传染性海绵状脑病进行了全面审查。

Tyler（2003）描述了 C. Miller Fisher 在 1960 年封装的散发性克雅氏病的特征。

▼ 临床特点
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雅各布等人（1950）对第一个报道的家庭进行了随访，其中 3 代成员可能受到影响。记录了男性对男性的遗传。Davidson 和 Rabiner（1940）描述了 3 位受影响的同胞。Friede 和 Dejong（1964）以及后来的May 等人（1968）描述了一个受影响的父亲和 3 个女儿。发病年龄在 38 至 45 岁之间，病程较短，为 10 个月至 2 年。这种障碍始于健忘和紧张，然后发展为手部抽动、颤抖、面部表情丧失和步态不稳。病理结果包括严重的海绵体状态、弥漫性神经细胞变性和一些神经胶质增生。

罗森塔尔等人（1976）报道了一个家庭，其中 16 名成员患有神经系统疾病，范围从亚急性和慢性痴呆到各种运动系统异常，但没有痴呆。遗传是常染色体显性遗传。虽然先证者有典型的 CJD 并伴有海绵状脑病的神经病理学表现，但表亲患有慢性痴呆，但没有海绵状改变。两名患者的整个大脑都有 PAS 阳性的嗜酸性斑块。作者认为，该家族对神经系统疾病的易感性是作为常染色体显性遗传遗传的。

布格等人（1978）报道了一个家族，其中跨越 3 代的 8 名成员患有 CJD。该家族起源于英格兰东南部，1870 年定居法国。Cathala 等人（1980）确定了Buge 等人报告的第二个受影响的家庭分支（1978），使受影响的总人数达到 14。遗传模式显然是常染色体显性遗传。

伯托尼等人（1983）报道了一个大家族的 3 代中有 7 名 CJD 个体。他们指出，在详细研究的 4 名患者中，有 3 名首先观察到核上性凝视麻痹、步态共济失调和快速进行性痴呆。大多数受影响的人是农民。在智利家庭中，Cartier 等人（1985）描述了一个兄弟姐妹，可能还有第三个同胞，他们患有一种不寻常的克雅氏病，伴有明显的共济失调。

布朗等人（1984）发现 5% 到 10% 的 CJD 患者的病程相对较长，持续时间超过 2 年。在该组中，大约 30% 患有家族性疾病。此外，与未选择的病例相比，他们的发病年龄更小（平均 48 岁），肌阵挛频率（79%）和周期性脑电图活动（45%）更低。在被传染性证明的情况下，最长的病程是13年。在 225 例遗传病例中，15 例（7%）病程延长。注射到灵长类动物后的潜伏期和疾病持续时间与患者的疾病持续时间无关。

在 230 名经神经病理学证实的 CJD 患者的连续系列中，Brown 等人（1986）发现男性和女性受到的影响大致相同，平均发病年龄为 61.5 岁。家族病例占该系列病例的 4% 至 8%。大多数早期神经系统症状是小脑或视觉。锥体外系肌强直、肌阵挛和特征性周期性脑电图复合体出现较晚。中位病程为 4 个月，平均为 7.6 个月；90%的患者在发病后一年内死亡。

变异型克雅氏病（vCJD）

威尔等人（1996）在英国报道了 CJD 的“新变种”。自 1990 年以来在英国确定的 270 例 CJD 病例中有 10 例具有临床和神经病理学发现，可将它们与其他病例区分开来。这些病例的发病时间为 1994 年至 1995 年。发病年龄 16 至 39 ，平均 29 ，病程 7.5 至 22.5 个月。其中 9 名患者的早期特征是行为改变，并被转诊至精神科医生。3例患者以感觉迟钝为首发症状，9例在疾病早期出现共济失调，7例在病程后期出现肌阵挛，3例出现舞蹈手足徐动症。所有患者最终都发展为痴呆症。没有一个病例具有通常与 CJD 相关的 EEG 特征。神经病理学检查显示海绵状改变、神经元丢失、神经胶质增生最显着的是基底节和丘脑，尽管大脑皮层的所有区域也受到影响。所有病例都弥漫着 PrP 阳性斑块，类似于在 kuru 中看到的斑块。威尔等人（1996）提出了新变异 CJD 和牛海绵状脑病之间的联系。基因分型的所有8个病例都是PRNP基因（176640.0005）中met129多态性的纯合子，并且没有其他PRNP突变。

德斯利斯等人（1997）发现Chazot 等人首次报道了一名患有新变异 CJD 的法国患者（1996）的PrP 免疫染色和电泳模式与来自英国的 vCJD 患者相似，表明 vCJD 是一种独特的、同质的疾病变异。

在对 23 名法国患者和 162 名英国 vCJD 患者的临床、遗传、神经病理学和生化数据进行审查时，Brandel 等人（2009）得出的结论是，几乎所有数据都相似，表明是一种常见的传染性菌株。唯一的区别是发病年龄，法国患者推迟了大约 8 年；两个人群的病程相同。所有 23 名法国患者和所有接受测试的英国患者都是 met129 纯合子。2组患者的蛋白质印迹分析显示2B型PRNP同种型。调查结果表明，法国 vCJD 与从英国进口的受污染牛肉产品有关。布兰德尔等人（2009）推测法国患者的发病和死亡年龄较晚是由于暴露或饮食习惯的不同造成的。

海德汉变体

Heidenhain（1928）报道了散发性 CJD 的一种变体，其中患者具有明显的早期视觉症状。“Heidenhain 变异”这个术语后来被用来指代出现视觉症状以及 CJD 其他特征的病例（Cooper 等，2005）。在对 594 例经病理证实的 sCJD 病例的回顾性研究中，Cooper 等人（2005）确定了 22 例在发病时具有孤立视觉症状的病例。平均发病年龄为 67 ，平均病程为 4 个月。17 名（77%）首次因视力下降、视力模糊、周边视野缺损、视觉扭曲和色觉受损等症状转诊至眼科医生。两人做了白内障手术。大多数患者表现出肌阵挛、锥体征和痴呆发作延迟数周。所有 16 个测试病例都是met129 纯合子。库珀等人（2005）指出了与这组患者相关的诊断困难，并强调了在正确诊断之前进行眼部干预导致的遗传风险。

凯鲁兹等人（2006）报道了一名 51 岁的女性，她表现出快速进行性记忆丧失、语言障碍和进行日常活动的困难。她之前曾因幻视和行为异常住过精神病房。其他特征包括皮层失明、反射亢进的痉挛和肌阵挛性抽搐。CSF 14-3-3 蛋白增加。4个月后她去世了。凯鲁兹等人（2006）得出结论，她患有 CJD 的 Heidenhain 变体，其特征是在弥散加权脑 MRI 中枕叶明显高信号。

▼ 其他功能
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斯托克等人（2005）观察到，与其他形式的痴呆、运动神经元疾病、正常压力脑积水和正常对照的患者相比，20 名散发性 CJD 患者的脑脊液中抗炎细胞因子 IL10（ 124092 ）水平显着增加。与运动神经元疾病、正常压力脑积水和对照组相比，CJD 患者的 IL4（ 147780 ）水平也升高，但与其他形式的痴呆症相比没有。研究结果表明，这些细胞因子可能调节 CJD 的神经退行性过程。

▼ 病机
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博克曼等人（1985）发现来自 2 名 CJD 患者大脑的纯化级分含有分子量为 10 到 50 kD 的蛋白酶抗性蛋白质。这些蛋白质与针对痒病朊病毒蛋白质 PrP 27-30 产生的抗体发生反应。在患者脑组织中发现的棒状颗粒与患有痒病或实验性克雅氏病的啮齿动物的颗粒相似。用刚果红染料染色后，来自 CJD 患者的蛋白质聚合物在偏振光下显示出绿色双折射。博克曼等人（1985）提出 CJD 的淀粉样斑块是类似于在感染痒病的仓鼠中发现的朊病毒的准晶体阵列（ DeArmond 等人, 1985 ）。

基于他们对 PrP 缺失小鼠的研究，Collinge 等人（1994）得出结论，朊病毒蛋白是正常突触功能所必需的。他们推测，遗传性朊病毒病可能是由 PrP（Sc）、翻译后修饰形式的细胞 PrPc，最终导致功能性 PrPc 逐渐丧失的代产生的显性负效应所致。

米勒等人（2001）证明了对红细胞谱系细胞（EDRF; 605821 ）特异的转录物表达的急剧下降是传染性海绵状脑病（TSE）的一个共同特征。米勒等人（2001）提出了一个以前未被认识到的作用，即红细胞谱系参与 TSE 发病机制的病因学。

头等人（2003）发现 PrP（Sc）从大脑通过视神经的推定离心遗传发生在散发性和变异 CJD 中。鉴于常规去污可能无法从手术器械中去除 PrP（Sc），作者建议对视网膜或视神经手术后散发和变异 CJD 可能的医源性遗传进行仔细的风险评估。

扎努索等人（2003）研究了 9 名经神经病理学证实的散发性 CJD 患者，发现 PrP（Sc）存在于嗅纤毛和中枢嗅觉通路中，但不存在于呼吸道粘膜中。他们得出结论，嗅觉活检可能被证明在诊断上是有用的，并且嗅觉通路可能代表了一种感染途径和一种遗传朊病毒的手段。

扎努索等人（2007）报道了一个与新型朊病毒蛋白构象相关的非典型 sCJD 病例。该患者是一名 69 岁的女性，行为障碍和痴呆症进展迅速，导致在疾病发作后约 13 个月内出现行动不便的缄默和死亡。尸检显示海绵状变性、细胞内朊病毒蛋白沉积和充满 Prp 阳性原纤维的轴突肿胀。生化分析检测到一种新的朊病毒蛋白三级结构，主要是非糖基化的。没有发现PRNP基因突变，所有接种了患者脑悬液的田鼠都出现了疾病。

实验动物的朊病毒潜伏期与细胞朊病毒蛋白的表达水平成反比。桑德伯格等人（2011）证明朊病毒在大脑中的遗传通过 2 个不同的阶段进行：临床上无声的指数阶段，不受朊病毒蛋白浓度的限制，迅速达到最大朊病毒滴度，然后明显切换到平台期。后者以与朊病毒蛋白浓度成反比的方式确定临床发病时间。这些发现证明了传染性和毒性的分离。桑德伯格等人（2011）表明朊病毒本身没有神经毒性，但会催化 PrPC 形成此类物质。当朊病毒遗传饱和时，会触发神经毒性物质的产生，导致感染性的自催化产生（第 1 阶段）转变为毒性（第 2 阶段）途径。

变异型克雅氏病（vCJD）

科林格等人（1996）报道，“新变体”CJD（vCJD）与蛋白质印迹上蛋白酶抗性 PrP 的独特且高度一致的外观有关，涉及糖基化的特征模式。他们还报告说，CJD 向近交小鼠的遗传产生了接种 CJD 的 PrP（Sc）模式特征。牛海绵状脑病（BSE）朊病毒的遗传产生了与新变异 CJD 非常相似的 PrP 糖型比率模式。他们发现猕猴实验性 BSE 和家猫自然获得性 BSE 的 PrP（Sc）显示出与实验性小鼠 BSE 和新变体 CJD 无法区分的糖型模式。Collinge 等人的报告（1996）由Aguzzi 和 Weissmann（1996）审查，谁得出结论，Collinge 等人（1996）提供了进一步的证据，证明 BSE 病原体已遗传给人类。

在 3 名 vCJD 患者中，Haik 等人（2003）在自主神经系统的交感神经节的神经元中发现了 PrP（Sc）的病理性积累，包括腹腔、肠系膜上节和星状神经节。在 CJD 的零星或医源性病例的相应神经节中未检测到 PrP（Sc）。与这些意见一致，PrP（Sc）在 vCJD 中的西方印迹模式显示 19 kD 蛋白质，这是特定于 vCJD 的迁移。海克等人（2003）得出结论，交感神经系统参与了 vCJD 的发病机制，并提出了肠道相关交感神经元在口腔污染后朊病毒遗传中的作用。

Tyler（2003）回顾了变异 CJD 病例的临床发现，这与散发病例的临床发现有很大不同。认识到新变异 CJD 患者在神经外部位（包括淋巴网状组织）具有 CJD 朊病毒，导致使用扁桃体活检作为重要的诊断测试。同样，在散发性 CJD 病例中不存在可检测的淋巴网状储库。

▼ 遗传
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大师等（1979）发现大约 15% 的 CJD 病例是家族性的。从对 73 个家庭的研究中，Masters 等人（1981）得出的结论是，15% 的 CJD 病例具有与常染色体显性遗传一致的家族史。在家族性病例中发病明显更早。受影响亲属之间的时间和空间间隔表明潜伏期至少为 1 到 4 个十年。受影响的同胞往往在同一年龄而不是在同一时间死亡。在4个家庭中，CJD发生在有婚姻关系的成员中。

米尼克尔等人（2014）在 217 名因 PRNP E200K 突变而患有 CJD 的个体中没有发现遗传预期的证据（ 176640.0006 ）。作者得出结论，任何有关遗传性朊病毒疾病的报告都是由确定偏差引起的。

遗传

吉布斯等人（1968）报道了一种传染性病原体，它在注射了一名 59 岁英国 CJD 男性的脑物质的黑猩猩中复制了 CJD。费伯等人（1974）成功地将家族性疾病遗传给黑猩猩，其结果与散发性疾病遗传的结果相同。Gajdusek（1973）研究的一个家庭有 14 名受影响的成员。其中一名患者的疾病传染给了黑猩猩。兹洛特尼克等人（1974）将这种疾病传染给了松鼠猴。

哈尔蒂亚等人（1979）报道了一个芬兰家庭的 3 代人中的 9 个病例。他们提出了病毒基因组整合的可能性，尽管根据随后发现的异常朊病毒蛋白遗传，现在这似乎不太可能（Prusiner 和 Hsaio，1994 年）。通过男性遗传和仅发生在一对双胞胎中的一个中，反对经胎盘遗传或通过母乳遗传。

Duffy 等人报告的经验表明，通过角膜移植可以在人与人之间遗传（1974）。通过尸体衍生的人类生长激素以及通过移植、同种移植物和手术器械进行的遗传被Brown 等人在医学上称为“友好之火”（1992）。劳伦森等人（1999）报告了一项研究，该研究支持外科手术可能作为未被识别的污染事件的假设（Collins 等，1999）并占 CJD 病例的一部分。由于朊病毒对传统的化学和热净化方法表现出异常的抵抗力，因此在热或化学消毒或灭菌之前必须迅速有效地清洁手术器械。作者总结了清洗失败的原因，并提出了有效的预防措施。

布朗等人（1994）测试了 15 例医源性 CJD 患者的中心感染（来自硬脑膜或角膜同种移植物和立体定向 EEG 电极）、11 例外周感染（来自天然人类生长激素或促性腺激素）和 110 名对照个体中存在突变的染色体 20 淀粉样蛋白基因（该组称为朊病毒基因）。没有患者或对照具有在家族性疾病中发现的任何已知的致病点或插入突变，但在 PRNP 的等位基因纯合性 met129val 多态性（ 176640.0005）在 26 名患者中除 2 名（92%）之外的所有患者中都存在，而 110 名对照者中有 54 名（50%）存在（p 小于 0.001）。来自所有已鉴定和测试的医源性疾病病例的汇总数据在全球范围内共有 56 名患者，其中除 4 名之外的所有患者在密码子 129 处均为纯合子（p 小于 0.001）。

▼ 诊断
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泽尔等人（2009）通过评估来自 12 个国家的 436 名散发性克雅氏病患者和 141 名对照者评估了脑部 MRI 的诊断准确性。当至少 2 个皮质区域（颞叶、顶叶或枕叶）或尾状核和壳核在液体衰减反转恢复（FLAIR）中显示高信号时，在鉴别诊断 sCJD 引起的快速进展性痴呆时获得最佳诊断准确性或弥散加权成像（DWI） MRI。这些 MRI 结果在 83% 的病例中呈阳性。泽尔等人（2009）提议修订散发性克雅氏病的临床诊断标准，除了 EEG 上特征性的周期性尖波复合物和 CSF 中的 14-3-3 蛋白检测外，还包括特定的脑部 MRI 结果。在所有确定的情况下，修订后的标准在 98% 的情况下都是肯定的。

作为大型前瞻性研究的一部分，Lee 等人（2009）分析了 14 名因 E200K 突变导致的 CJD 患者的早期弥散 MRI 扫描（ 176640.0006）、20 名健康突变携带者和 20 名对照者，他们发现患者和突变携带者在丘纹纹网络中的扩散显着减少，包括壳核和背侧、腹外侧和丘脑丘脑丘核。随着疾病的发生，这些扩散减少会加剧，但不会扩散到其他大脑区域，除了也会影响尾状核。这些发现表明，在 CJD 病程的早期，甚至在突变携带者出现症状之前数年，都可以检测到脑弥散减少。此外，结果表明丘纹纹网络参与了该疾病的发病机制。

▼ 分子遗传学
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在遗传性克雅氏病家族的受影响成员中，Owen 等人（ 1989 , 1990 ）在 PRNP 基因（ 176640.0001 ）中鉴定了 144 bp 的插入。在密码子 51 和 91 之间的蛋白质 N 端区域中，插入编码了 6 个额外的八核苷酸重复序列。

在来自同一家族的 2名克雅氏病患者中，Goldgaber 等人（1989）确定了 glu200-to-lys（E200K; 176640.0006 ）替代。Goldfarb 等人在斯洛伐克农村研究了一组不寻常的 CJD 病例（1990）在斯洛伐克农村的许多 CJD 病例中发现了 E200K 突变。戈德法布等人（1991）在 NIH 实验室研究的 55 个受 CJD 影响的家庭中的 45 个中发现了 E200K 突变。这些家庭共有 87 名患者，来自 7 个不同的国家：斯洛伐克、波兰、德国、突尼斯、希腊、利比亚和智利。

杰克逊等人（2001）证明，在患有变异克雅氏病的英国白种人中，HLA II 型 DQ7 的频率显着降低，但在患有经典 CJD 的人中则不然。

贝克等人（2008）提出的证据表明SPRN基因（ 610447 ）的变异可能与克雅氏病有关。发现 107 名变异 CJD 患者中有 2 名在 SPRN 基因中有 1-bp 插入，这在 861 名对照中未发现（p = 0.01）。此外，SPRN 基因中的 2 个连锁 SNP 与散发性 CJD 风险相关（p = 0.009）。

散发性克雅氏病（sCJD）

在英国一般人群中，Palmer 等人（1991）发现met129 纯合子的频率为37%，val/met129 杂合子的频率为51%。相比之下，散发性克雅氏病患者中met129纯合子和val/met129杂合子的频率分别为83%和9%。作者得出结论，met129 的纯合性赋予散发性克雅氏病发展的易感性。

帕奇等人（1999）根据 PrP（Sc）类型、PRNP 密码子 129 基因型（ 176640.0005 ）和疾病表型描述了 sCJD 的 6 种亚型。70% 的患者表现出经典表型，PrP（Sc） 1 型，在密码子 129 处至少有 1 个met 等位基因。在 300 例 sCJD 中，71.6% 为met129 纯合子，11.75% 为met/val 杂合子，16.7% val 纯合子。在 95% 的met 纯合子、3.7% 的met/val 杂合子和1.4% 的val 纯合子中鉴定出Prp（Sc） 1 型，而在14% 的met/met、31.4% 和54.6% 的met/val 中鉴定出2 型% 值/值。每个 3 PrP（Sc）糖基化形式的相对比例显示出显着的异质性。

使用微阵列分析检查来自 15 名无关 sCJD 患者的死后额叶皮层，Xiang 等人（2005）鉴定出与 5 个对照大脑相比，79 个基因上调至少 1.5 倍，275 个基因下调至少 2 倍。一般来说，上调的基因包括那些编码免疫和应激反应因子以及参与细胞死亡和细胞周期的元素的基因；下调基因包括那些编码突触蛋白的基因。

▼ 基因型/表型相关性
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散发性克雅氏病（sCJD）

Parchi等人确定的 sCJD 的分子亚型（1999），在表型疾病表达上不同。最常见的类型，MM1 和 MV1（70%）的特征是 EEG 上的周期性尖波复合波、T2-、流体衰减反转恢复（FLAIR）和基底神经节中的弥散加权图像（DWI）信号增加，以及CSF 中的 14-3-3 蛋白。第二种最常见的类型，VV2（25%），以共济失调和痴呆为特征，中位生存期为 7.5 个月，并且没有典型的 EEG 发现。最罕见的亚型是 VV1（1.4%），其特点是发病年龄小、病程长、痴呆缓慢进展。VV1 的表型类似于变异 CJD（ Meissner et al., 2005 ）。

迈斯纳等人（2005）报告了 9 名无关的德国患者，包括 8 名男性和 1 名女性，患有罕见的 VV1 亚型 sCJD。没有人在 PRNP 基因中发生突变。平均发病年龄为 44 岁（19 至 55 岁），中位病程为 21 个月（17 至 49 个月）。主要表现症状包括缓慢发展的痴呆症和人格改变，包括攻击性、幼稚行为、恐惧和偏执。2 名患者除痴呆外还伴有头痛，1 名患者以右手失用为首发症状。9 名患者中有 8 名后来出现紧张异常，例如强直和痉挛，5 名患有共济失调或肌阵挛。其他特征包括局灶性神经系统体征、视觉和感觉障碍、幻觉、癫痫发作和舞蹈病弹跳。脑电图显示局灶性减慢，无周期性尖波复合波。成像的所有 7 名患者均显示颞叶信号增强，其次是岛叶和海马、扣带回和其他叶。9 名患者中有 8 名脑脊液中的 14-3-3 蛋白增加，尽管 1 名患者在发病 14 个月后不再检测到 14-3-3 蛋白。迈斯纳等人（2005）强调与其他 CJD 患者相比，这些患者的病程延长，并指出对这种 sCJD 疾病形式的怀疑可能发生在后期。

▼ 群体遗传学
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Creutzfeldt-Jakob 病在智利发生的频率异常高（Masters 等，1979）。卡哈纳等人（1974）描述了利比亚犹太人中的病例汇总，这一发现支持病毒或遗传假说，或者两者都有。

在以色列 CJD 的全国调查中，Zilber 等人（1991）诊断出 114 例病例，其中 49 例出生于利比亚，在 1963-1987 年间发病。调整年龄后，利比亚出生的每百万人口的平均年发病率为 43，其他人口为 0.9。在埃及和突尼斯（利比亚的邻国）出生的犹太人中，调整后的比率高于其他以色列人（分别为百万分之 3.5 和 2.3）。在利比亚犹太人中，CJD 的发病率与移民年龄之间没有关联，即在利比亚暴露于假设的传染性因素的持续时间。利比亚犹太人的家族性病例比例（41% 至 47%）是已知的最高比例之一。卡哈纳等人（1991）报道称，在利比亚出生的患者和其他没有利比亚血统的患者中，该疾病的临床表现和演变非常相似，但在利比亚患者中往往更为典型，肌阵挛和周期性脑电图的频率更高，并且持续时间较短的进行性病程.

迈纳等人（1997）回顾了家族性克雅氏病，特别提到了 E200K 突变（ 176640.0006 ），这在利比亚犹太人中异常常见。

▼ 动物模型
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小鼠灰色震颤（gt）是一种传染性海绵状脑病，表现为常染色体隐性突变。它具有复杂的表型，包括色素沉着缺陷、震颤、癫痫发作、中枢和外周神经系统的髓鞘形成不足和异常、海绵状脑病和早逝。杂合子在表型上是正常的，但从 2 个月大时开始出现轻度海绵状脑病。西德曼等人（1985）在遗传实验中在遗传正常的小鼠中产生了后来表达的空泡形成障碍。在新生儿期脑内接种 gt/gt 脑匀浆后，3 种品系的所有 7 只小鼠都被允许存活 682 至 721 天的异常长间隔，发生了海绵状变化，分布与突变表型相同。

在意大利，Casalone 等人（2004）确定了一种新形式的 BSE，他们将其称为牛淀粉样变性海绵状脑病（BASE）。在 2 头受影响的牛中，比其他受影响的牛更老，朊病毒蛋白糖型明显不同于 BSE 相关朊病毒蛋白分子，并且在幕上脑区观察到广泛的朊病毒淀粉样斑块。与典型的 BSE 不同，脑干受累较少，并且在迷走神经的背核中未检测到朊病毒沉积。引人注目的是，这种以前未描述的牛朊病毒蛋白的分子特征与人类散发性克雅氏病的不同亚型中遇到的相似。

阿桑特等人（2006）发现表达人类met/val129 并接种与vCJD 相关的4 型PrP（Sc）的转基因小鼠没有发展出特征性的vCJD 神经病理学。根据来自人和牛朊病毒分离株的接种物的来源，小鼠出现了 4 种不同的疾病表型。用 vCJD 朊病毒攻击的小鼠比 BSE 攻击的小鼠具有更高的感染率。研究结果表明，与牛源性朊病毒的初次感染相比，PRNP 129 杂合子可能更容易感染人类传代的 vCJD 朊病毒。

多塞纳等人（2008）生成了表达 D178N/M129V 突变的小鼠同源物的转基因小鼠模型（ 176640.0007 ）。这些小鼠出现了类似于 CJD 的临床和病理特征，包括运动功能障碍、记忆障碍、脑朊病毒蛋白沉积和神经胶质增生。其他特征包括脑电图异常和睡眠-觉醒模式的严重改变，类似于在人类患者中观察到的那些。突变小鼠的神经元显示内质网（ER）肿胀，细胞内保留突变朊病毒蛋白，表明 ER 功能障碍可能导致 CJD 的病理学。突变蛋白具有蛋白酶抗性并形成聚集体。