C-反应蛋白，五聚环蛋白相关

奥利维拉等人（1979）报道 CRP 蛋白含有 187 个氨基酸，但Lei 等人（1985）和Woo 等人（1985）确定 CRP 包含一个 18 个氨基酸的信号序列和一个 206 个氨基酸的成熟蛋白质。

CRP 和血清淀粉样 P 蛋白（APCS; 104770 ）是被称为五聚蛋白（五聚环蛋白s ）的蛋白质家族的成员（见613442）。CRP 是一种普遍存在于脊椎动物和无脊椎动物中的蛋白质，系统发育跨越 4 亿年。最初 CRP 被定义为在急性感染患者的血浆中观察到的一种物质，它与肺炎球菌的 C 多糖反应。它由Tillet 和 Francis（1930）发现，并由Abernethy 和 Avery（1941）研究. 它是一种血浆蛋白，被称为急性期反应物，因为在组织损伤或炎症后浓度显着升高；在 CRP 的情况下，上升可能是 1000 倍或更多。CRP 由 5 个相同的、分子量为 21,500 的亚基组成。它可在约 4% 的正常外周血淋巴细胞表面检测到。急性期反应物 CRP 在肝脏中产生；在淋巴细胞上可检测到的 CRP 是由这些细胞产生的（Kuta 和 Baum，1986 年）。Kilpatrick 和 Volanakis（1991）回顾了 CRP 的分子遗传学、结构和功能。

▼ 基因功能
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在体外和体内实验的基础上，有人提出 CRP 的功能与其识别外来病原体和宿主受损细胞的能力有关，并通过与体液和细胞效应系统相互作用来启动它们的消除。血液。因此，CRP 分子同时具有识别和效应功能（Kilpatrick 和 Volanakis，1991）。

罗比等人（1984）证明 CRP 以高亲和力与染色质结合。有人提出，它的主要生理功能之一是在急性炎症过程中充当死细胞释放的染色质的清除剂。

白细胞介素 6（IL6; 147620 ）和肿瘤坏死因子 α（ TNFA ; 191160 ）是炎症细胞因子，是肝脏分泌 C 反应蛋白的主要诱导剂。CRP 是低度炎症的标志物，可能在人类动脉粥样硬化病变的发病机制中起作用（Blake 和 Ridker，2002）。TNF-α 的作用由 2 种受体介导：1 型（TNFR1；191190）和 2 型（TNFR2；191191）。护士健康研究（NHS）和卫生专业人员随访研究（HPFS）是前瞻性队列调查，分别涉及大量美国女性注册护士和美国男性卫生专业人员。派等人（2004）在这 2 项研究中，分别检测了可溶性 TNFR1、可溶性 TNFR2、白细胞介素 6 和 C 反应蛋白的血浆水平作为冠心病风险标志物的女性和男性。在提供血液样本且基线时没有心血管疾病的参与者中，239 名女性和 265 名男性在 8 年和 6 年的随访期间分别患有非致死性心肌梗塞或致死性冠心病（见607339）。派等人（2004）发现炎症标志物水平升高，尤其是 C 反应蛋白，表明患冠心病的风险增加。尽管与炎症标志物相比，血浆脂质水平与风险增加的相关性更强，但 C 反应蛋白水平是预测冠心病的重要因素。

里德克等人（2005）通过检查 3,745 名急性冠脉综合征患者的复发性心肌梗死或冠状动脉原因死亡的风险，解决了他汀类药物降低 C 反应蛋白是否会影响临床结果的问题。他们发现，他汀类药物治疗后 CRP 水平较低的患者比 CRP 水平较高的患者具有更好的临床结果，无论最终的 LDL 胆固醇水平如何。他们建议使用他汀类药物降低心血管风险的策略应该包括监测 CRP 和胆固醇。同样，尼森等人（2005）研究了他汀类药物治疗引起的 CRP 降低与冠状动脉粥样硬化进展之间的关系。他们对 502 名经血管造影证实有冠心病的患者进行了血管内超声检查。患者被随机分配接受中等治疗（每天口服 40 毫克普伐他汀）或强化治疗（每天口服 80 毫克阿托伐他汀）。对于冠状动脉疾病患者，与中度他汀类药物治疗相比，动脉粥样硬化进展速度降低与强化他汀类药物治疗相关，并且与致动脉粥样硬化脂蛋白和 CRP 水平的更大降低显着相关。

Chen 等人使用瘦素亲和色谱、质谱和免疫化学分析（2006）发现 CRP 是一种主要的瘦素（ 164160 ）相互作用蛋白。体外研究表明，人类 CRP 直接抑制瘦素与其受体（LEPR; 601007 ）的结合并阻断细胞信号传导。将人 CRP 注入 ob/ob 小鼠可阻止瘦素对饱腹感和减轻体重的影响，并且在表达人 CRP 的小鼠中人瘦素的作用减弱。对人类原代肝细胞进行的进一步体外研究表明，生理水平的瘦素刺激了 CRP 的表达。陈等人（2006）表明可能在肥胖中起作用的所谓的“瘦素抵抗”可能是由循环 CRP 介导的，该 CRP 结合瘦素并减弱其生理功能。

Farooqi 和 O'Rahilly（2007）发现 4 名先天性瘦素缺乏儿童与 20 名年龄和肥胖相匹配的无瘦素缺乏症儿童的 CRP 水平没有显着差异。先天性瘦素缺乏症儿童每天皮下注射重组人瘦素 2 个月和 6 个月后，CRP 的平均浓度保持不变。因为先天性缺乏瘦素的人体内的瘦素补充不会增加循环 CRP，Farooqi 和 O'Rahilly（2007）表明，瘦素刺激了原代人肝细胞 CRP mRNA 和蛋白质水平的增加，由Chen 等人报道（2006）不太可能与生理相关。

劳尔等人（2011）表明与年龄相关性黄斑变性（ARMD4; 610698 ）相关的H 因子（CFH; 134370 ）的 tyr402-to-his（Y402H; 134370.0008 ）多态性通过单体 CRP 影响表面特异性补片在坏死的视网膜色素上皮（RPE）细胞上。单体 CRP 增强了 H 因子和 FHL1 的保护性 Y402 变体（也由 CFH 基因产生）的附着，导致更有效的补体控制并提供抗炎环境。在坏死的 RPE 细胞表面产生单体 CRP，这种新形成的单体 CRP 与细胞损伤标志物 ANXA5（ 131230）。一旦与细胞表面结合，H 因子-单体 CRP 复合物就会使补体失活并减少 TNF 的释放。

▼ 生化特征
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里德克等人（2002）指出，C 反应蛋白的轻微升高可预测冠心病患者的心血管事件（见608320）。C反应蛋白不仅可能是低度慢性全身炎症的标志物，而且可能直接参与动脉粥样硬化（ Ridker et al., 2001 ）。它可以通过补体激活、组织损伤和内皮细胞激活来放大抗炎反应（ Libby et al., 2002 ）。

在一项对 27,939 名明显健康的美国女性进行的研究中，这些女性平均随访了 8 年，Ridker 等人（2002）比较了 C 反应蛋白和低密度脂蛋白胆固醇水平在首次心血管事件的预测中的作用。这些数据表明，C 反应蛋白水平比高密度脂蛋白胆固醇水平更能预测心血管事件，并且它为 Framingham 风险评分所传达的信息增加了预后信息。

他汀类药物的长期治疗与急性心肌梗死后血清 C 反应蛋白浓度降低和临床结果改善有关。小桥川等人（1995）表明普伐他汀的使用减少了移植冠状动脉疾病的发展，并表明这可能部分是由于他汀类药物对免疫或炎症过程的胆固醇非依赖性作用。拉巴雷尔等人（2002）注意到动脉内皮表达和可溶性细胞间粘附分子 1（ICAM1; 147840）的血清浓度升高）与冠状动脉搭桥手术后冠状动脉疾病的发展有关。他们研究了已知刺激 ICAM1 的 C 反应蛋白是否与 ICAM1 浓度增加和随后的冠状动脉疾病发展有关。他们表明心内膜心肌活检样本中 C 反应蛋白浓度升高与动脉内皮 ICAM1 表达之间存在显着相关性。他们还注意到移植后不久 C 反应蛋白与可溶性 ICAM1 浓度之间存在显着关系。早期升高的 C 反应蛋白浓度与冠状动脉疾病的发展、严重程度增加和进展速度加快有关，并且与缺血事件和移植失败的频率增加有关。拉巴雷尔等人（2002）得出的结论是，C-反应蛋白浓度可用于识别冠状动脉疾病和移植失败风险增加的心脏移植患者，并且旨在降低 C-反应蛋白浓度的治疗可以改善患者的预后。

丹尼什等人（2004）报告了 C 反应蛋白和其他循环炎症标志物的大型研究数据，以及更新的荟萃分析，以评估它们与冠心病预测的相关性。他们得出结论，C-反应蛋白是冠心病的一个相对温和的预测因子。

在一项前瞻性研究中，Seddon 等人对 251 名 60 岁或以上有非渗出性年龄相关性黄斑营养不良（ARMD；见603075）迹象的人进行了前瞻性研究（2005）发现较高水平的 CRP 和 IL6 与 ARMD 的进展孤立相关。

在一项对 27,687 名平均年龄为 54.6 岁且最初没有 ARMD 的女性进行的前瞻性研究中，Schaumberg 等人的平均随访时间为 10 年（2007）发现高灵敏度 CRP（hsCRP）和其他炎症生物标志物预测了 ARMD。hsCRP 水平最高和最低的五分之一的女性发生 ARMD 的发生率高出 3 倍以上。在 ICAM1（ 147840 ）和纤维蛋白原（见134820 ）水平最高的女性中，ARMD 的发病率也增加了大约 2 倍。

佩皮斯等人（2006）报道了 1,6-双（磷酸胆碱）-己烷作为 CRP 的特异性小分子抑制剂的设计、合成和功效。这种回文化合物的 5 个分子与 2 个五聚体 CRP 分子结合，交联并封闭 CRP 的配体结合 B 面并阻断其功能。对患有急性心肌梗塞的大鼠施用 1,6-双（磷酸胆碱）-己烷可消除由注射人 CRP 引起的梗塞面积和心脏功能障碍的增加。

▼ 测绘
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怀特黑德等人（1983）从成人肝脏 cDNA 文库中分离出 C 反应蛋白的 cDNA 克隆。通过对体细胞杂交的研究，他们将 CRP 基因定位到 1 号染色体。通过原位杂交，Floyd-Smith 等人（ 1985 , 1986 ）将 CRP 基因定位到 1q21-q23。与CRP具有约59%同源性的APCS基因位于同一区域。两者都是五聚蛋白，这是一个具有 5 个非共价结合亚基的特征性盘状排列的蛋白质家族。

弗洛伊德-史密斯等人（1986）指出组蛋白基因（见142750），也编码与 DNA 相互作用的产物，映射在 1q 的同一区域。

沃尔什等人（1996）构建了一个大约 1.4-Mb 的 YAC contig，其核心是 CRP 和血清淀粉样蛋白 P 基因。他们给出了该领域这些基因和其他基因的顺序，包括 SPTA1（ 182860 ）、H4F2（ 142750 ）、H3F2（ 142780 ）和 FCGR1A（ 146760 ）。

假基因

戈德曼等人（1987）证明了单个 CRP 假基因；CRP基因本身是单一的。

▼ 分子遗传学
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CRP 的血浆水平升高是一种炎症敏感标志物，被认为是表面健康男性和女性未来心血管疾病（见607339）和代谢异常（见605552）的重要预测因子。卡尔森等人（2005）对整个基因组区域的常见核苷酸变异进行了系统调查，包括染色体 1q21-q23 上的 CRP 基因位点。在鉴定的常见单核苷酸多态性（SNP）中，7 个标签 SNP 用于定义 8 个常见单倍型，这些单倍型在一项针对欧洲裔美国人和非洲裔美国年轻人心血管风险的大型队列研究中进行了基因分型，并发现与显着变异相关在 CRP 水平（p 小于 10（-6））。卡尔森等人（2005）还证明了这些 SNP 单倍型在体外的功能重要性。

五聚环蛋白的相对缺乏与系统性红斑狼疮（SLE; 152700 ）的发病机制有关。C 反应蛋白反应在疾病急性发作的患者中是有缺陷的，APCS 基因靶向缺失的小鼠会患上狼疮样疾病。CRP 在与 SLE 相关的区间内映射（ 601744 ）。在 586 个单纯性 SLE 家族中，Russell 等人（2004）发现 CRP 的基础水平孤立地受 2 个 CRP 多态性的影响，他们将其命名为 CRP2（ rs1800947 ）和 CRP4（ rs1205 ），后者与 SLE 和抗核自身抗体的产生有关。拉塞尔等人（2004）假设潜在免疫原性物质的处理缺陷可能是狼疮发病机制的一个促成因素。

布罗克尔等人（2007）研究了来自 513 个西欧家庭的 1,046 名确诊心肌梗塞的个体，发现 C 反应蛋白水平的个体间差异的 31% 是由遗传因素解释的（p = 0.0000015）。常染色体基因组扫描在 10 号染色体 141 cM（CRPQTL1; 611920 ）上获得了 3.15 的多点 lod 分数。在来自 120 个法裔加拿大高血压家族的 758 个人的孤立人群中观察到类似程度的 CRP 水平遗传力（30%），连锁分析在 D10S1239 产生了 2.65 的最大 lod 分数，这与西方的连锁信号重叠欧洲人口。

里德克等人（2008）对 CRP 水平进行了多阶段全基因组关联研究，发现与 7 个基因座显着相关：2 个（GCKR，600824；HNF1A，142410）被怀疑或已知与年轻人的成年发病型糖尿病相关（参见，例如， MODY3, 600496 ），1 个是染色体 12q23,2 上的基因荒漠区，其余 4 个位于或接近LEPR、APOE（ 107741 ）、IL6R（ 147880 ）或 CRP 基因本身。注意到这 7 个基因座中有 6 个的蛋白质产物直接参与代谢综合征、胰岛素抵抗、β 细胞功能、体重稳态和/或过早的动脉粥样硬化血栓形成，Ridker 等人（2008）得出的结论是，参与代谢和炎症调节的几个基因的变异对 CRP 水平有显着影响。

莱纳等人（2008）报告了 HNF1A 基因的常见变异与 2 个孤立的老年人群的血浆 CRP 浓度之间的关联。

扎乔等人（2008）研究了来自一般人群队列的 10,276 人，其中包括 1,786 人发生缺血性心脏病（见607339）和 741 人发生缺血性脑血管疾病（见601367），另外还有 31,992 人来自横断面一般人群研究，其中 2,521 人患有缺血性心脏病，1,483 人患有缺血性脑血管病。最后，扎乔等人（2008）将 2,238 名缺血性心脏病患者与 4,474 名对照受试者以及 612 名缺血性脑血管病患者与 1,224 名对照受试者进行了比较。扎乔等人（2008）测量了高敏 CRP 的水平，并对 4 个 CRP 多态性和 2 个载脂蛋白 E 多态性进行了基因分型。与 CRP 水平低于 1 mg/L 的人相比，CRP 水平高于 3 mg/L 的人患缺血性心脏病和缺血性脑血管病的风险分别增加了 1.6 倍和 1.3 倍。4 个 CRP 多态性rs1205、1130864、rs3091244和rs3093077 的基因型组合与 CRP 水平增加高达 64% 相关，导致理论上预测的缺血性心脏病风险增加高达 32%，缺血性脑血管疾病风险增加高达 25%。然而，这些基因型组合与增加的缺血性血管疾病风险无关。相比之下，扎乔等人（2008）发现载脂蛋白 E 基因型与胆固醇水平升高和缺血性心脏病风险增加有关。扎乔等人（2008）得出结论，CRP 基因的多态性与 CRP 水平的显着增加有关，但这些本身与缺血性血管疾病风险的增加无关。

罗德等人（2008）在 594 名无关的非裔美国人中输入了 CRP SNP 的密集图谱并量化了血清 CRP，并使用贝叶斯模型选择分析来选择最能解释基础 CRP 的 SNP 组合。他们发现对单独的三等位基因 C/T/A 上游启动子（ rs3091244 ）有很强的支持，T 等位基因以加法方式起作用，并额外支持包含rs3091244和rs12728740的模型；混合物分析表明rs12728740与预测为最近欧洲起源的单倍型分离。罗德等人（2008）得出的结论是，单个关键变体rs3091244（或具有rs3091244 的强 LD 变体），调节非裔美国人的 CRP 表达；然而，他们指出，与之前的报告一致，影响不大，仅解释了 5.20% 的 CRP 差异。