颅缝早闭 1

有证据表明孤立的颅缝早闭-1（CRS1）是由染色体 7p21 上的 TWIST1 基因（ 601622 ）中的杂合突变引起的。

▼ 说明
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颅缝早闭是颅骨生长的主要异常，涉及颅缝线过早融合，使得颅骨的生长速度通常无法与发育中的大脑的生长速度相匹配。这会导致颅骨畸形，并且在某些情况下会增加颅内压，必须及时治疗以避免永久性神经发育障碍（Fitzpatrick总结，2013 年）。已发现 TWIST1 中的突变会导致冠状和矢状形式的颅缝早闭。

颅缝早闭的遗传异质性

Craniosynostosis-2（CRS2; 604757 ）是由染色体 5q35 上的 MSX2 基因（ 123101 ）突变引起的。Craniosynostosis-3（CRS3; 615314 ）是由染色体 15q21 上的 TCF12 基因（ 600480 ）突变引起的。Craniosynostosis-4（CRS4; 600775 ）是由染色体 19q13 上的 ERF 基因（ 611888 ）突变引起的。对 craniosynostosis-5（CRS5; 615529 ）的易感性是由染色体 11p11 上的 ALX4 基因（ 605420 ）的变异赋予的。Craniosynostosis-6（CRS6; 616602 ）是由染色体 3q24 上的 ZIC1 基因（ 600470 ）突变引起的。对颅缝早闭-7（CRS7;617439 ）是由染色体 15q22 上SMAD6 基因（ 602931 ）的变异赋予的。

▼ 临床特点
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Gordon（1959）在详细研究的 9 个南非家庭中的 5 个中发现了多个病例。在 4 个家庭中，涉及多个同胞。第五个，受影响孩子的母亲也受到影响。

贝尔等人（1961）在 2 个家庭中描述了名称为“头颅畸形”的相同情况。在一个家庭中，据说 3 代 6 人受到男性到男性遗传的影响，而在另一个家庭中，一名未受影响的妇女的 2 个孩子受到影响，每个孩子的父亲都不同。

Murphy（1953）观察到父亲和儿子的颅骨狭窄。Nance 和 Engel（1967）描述了一个家庭，其中母亲患有长头畸形，2 个儿子患有严重的颅骨狭窄，缝线过早闭合，X 射线显示颅骨出现“金属敲打”。正常的父亲和2子有缺失，已经发现在一些家庭中一个正常变化（“克赖斯特彻奇染色体”）和由这些工人与pycnodysostosis（患者被发现一个G染色体的短臂的265800）中颅缝闭合失败是一个特征。Anderson 和 Geiger（1965）观察到一个婴儿患有左冠状关节，而父亲患有矢状关节。谢尔顿（1931）报告 3 代 5 例 oxycephaly。智力正常。头骨的膜骨通过 X 射线显示出“铜质”外观。

在一项包含 519 例颅骨狭窄病例的大型研究中，Shillito 和 Matson（1968）遇到了 9 个家庭，每个家庭中有 2 名同胞受到影响。在 1 个家庭中，同胞是同卵双胞胎。四对有一条或多条冠状缝线的结合。在冠状面结合的病例中，家族受累程度最高，尤其是双侧冠状面受累。在多发性或完全性关节病的情况下，后代尤其经常受到影响。

科斯尼克等人（1975）报道了 3 个家庭，每个家庭都有多例冠状颅缝早闭。颅缝早闭是一种非常异质的特征，伴有或不伴有相关畸形。支柱等（1995）描述了 2 对患有全局部变异性颅缝早闭症的同胞，具有正常的精神运动发育和最小的相关畸形特征，包括长睪、突眼、轻度小颌畸形和斜指，但精神运动发育正常。每个兄弟姐妹中有一个男孩和一个女孩。每个兄弟姐妹的父亲都是堂兄弟，但母亲之间没有血缘关系。尽管父亲的临床表现正常，但 X 射线检查显示轻度全身骨质增生和缝合线融合。根据父亲的这些放射学发现，作者提出了一种可能不需要手术干预的自限性疾病的常染色体显性遗传。

▼ 遗传
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Craniosynostosis-1 是一种常染色体显性遗传特征（Seto 等，2007）。

Hunter 和 Rudd（1976）对 214 例不累及冠状缝的矢状缝进行了系统研究。尽管观察到了一些家族性病例，但他们得出的结论是家族性发病率只是多因素特征的预期结果，即一级亲属中的频率接近Edwards（1960）预测的人口发病率的平方根.

从 1976 年到 1994 年间住院的 1,408 名颅缝早闭患者的系列研究中，Lajeunie 等人（1996）鉴定了 561 名患有孤立性头颅畸形（矢状颅缝早闭症）的先证者。在366个家庭中进行了遗传分析。男女比例为 3.5:1。在 22 个家庭（6%）中发现了经证实的头颅畸形史。11 个父母正常的家庭有不止一个受影响的孩子。在 4 个家庭中，先证者的父亲患有头颅畸形。在 7 个家庭中，父母是无症状携带者。对 253 个家庭的分离分析表明，头颅畸形作为一种显性疾病遗传，外显率为 38%，散发病例为 72%。未发现母亲或父亲年龄效应。373 名先证者的双胞胎频率为 4.8%，单卵双胞胎中矢状面接合仅 1 个一致性，支持宫内头部约束在颅缝早闭发生中的假设。

尽管大多数报告表明孤立性颅缝早闭是显性遗传，但Duguid（1929）在 4 个同胞中发现了它。吉洛特等人（1960）报道了一位兄弟姐妹的颅缝早闭，其父母和 3 名同胞均未受影响。高迪尔等人（1967）回顾了这个主题并报告了一系列病例，其中包括一位受影响的兄弟姐妹。Armendares（1970）也提供了支持隐性遗传的证据。他指出，颅骨的特定畸形取决于哪条缝合线先闭合，而由缝合线过早闭合的主要过程导致的颅骨畸形的确切类型不仅在家庭之间而且在家庭内也不同。

▼ 群体遗传学
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Fitzpatrick（2013）指出，颅缝早闭影响 2,200 个人中的 1 人。

▼ 测绘
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7 号染色体短臂的缺失与颅缝早闭有关（例如，McPherson 等人，1976 年；Dhadial 和 Smith，1979 年）。茂木等人（1985）在一个患有颅缝早闭和许多其他异常的 5 个月大的男孩中发现了 7p 的小缺失。他的核型是 46,XY,del（7）（p15.3p21.3）。他们发现了 5 例先前报道的与颅缝早闭相关的 7p 缺失病例。他们得出结论，颅缝早闭的决定因素位于 7p21 的中间部分，即 7p21.2 或近端 7p21.3。加西亚-埃斯基维尔等人（1986）描述了一名 4 岁男孩，由于新的间质缺失，患有典型的 7p2-单体综合征，包括颅缝早闭。他们得出结论，关键缺失是带 7p21（可能只有子带 p21.1）。Schomig-Spingler 等人（1986）描述了与 7pter-p21 缺失相关的颅缝早闭和其他畸形。在一个不平衡易位的患者中，导致 7pter-p15 节段的三体性，Caiulo 等人（1989）发现颅骨中的异常与 7p21 带中参与颅骨发育的基因的位置一致；患者出生时表现为头颅畸形、额骨隆起和颅缝分离。

▼ 分子遗传学
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濑户等人（2007）对 164 名患有孤立性单缝颅缝早闭症的婴儿进行了突变分析，并在 2 名患者中发现了 TWIST1 基因的新杂合错义突变，其中 1 名患者为冠状位（ 601622.0013 ），1 位患者为矢状位（ 601622.0014 ）。两名患者都没有面部异常或 2-3 处并指畸形，尽管一个人的耳朵水平下脚明显，另一个人的耳朵呈方形，这是他未受影响的父亲的共同特征，他也携带了突变。

待确认的关联

通过对 191 名非综合征型中线颅缝早闭先证者进行外显子组测序，Timberlake 等人（2016）分别在 2 个家族的 SPRY1（ 602465 ）和 SPRY4（ 607984 ）基因中发现了杂合的功能丧失突变。在第一个家庭中，一名患有轻度颅骨畸形的妇女在 SPRY1 基因中发生了 1 bp 的新缺失，该缺失被传递给了她的儿子和女儿，他们都患有矢状面颅缝早闭。在第二个家族中，一名散发性矢状面颅缝早闭患者出现了从头 SPRY4 无义突变。

参见601380以讨论单冠状关节融合与 ephrin A4（EFNA4）基因变异的可能关联。