常染色体显性颅骨骺端发育不良

有证据表明常染色体显性显性颅骨干骺端发育不良（CMDD）是由染色体 5p15 上的 ANKH 基因（ 605145 ）中的杂合突变引起的。

▼ 说明
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颅骨干骺端发育不良是一种骨软骨发育不良，其特征在于与干骺端异常建模相关的颅面骨的骨质增生和硬化。颅骨硬化可能导致下颌骨不对称，以及颅神经受压，最终可能导致听力损失和面神经麻痹（Nurnberg 等人的总结，1997 年）。

Gorlin 等人对常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传（CMDR; 218400 ）形式的 CMD 的描述（1969）的报告证实了显性形式相对温和且比较常见，而隐性形式则罕见、严重且可能是异质的。

▼ 临床特点
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Beighton（1995）指出，开普敦大学 Groote Schuur 医院工作人员的英国医生 Peter Jackson 与波士顿马萨诸塞州总医院的 Fuller Albright 合作治疗骨模型障碍（Jackson 等， 1954 年）并确定了一种特定的综合征，包括干骺端发育不良、颅底硬化和颅面骨过度生长。他们剔除了 5 个先前报告的病例，并添加了 2 个他们自己的病例，他们将这种情况称为颅骨干骺端发育不良。

Podlaha 和 Kratochvil（1963）以及Lejeune 等人（1966）观察到颅骨干骺端发育不良与 Pyle 病（干骺端发育不良；265900）不同，存在明显的颅面骨受累。鼻梁变宽，最终变成狮子脸。颅神经受压是造成相当一部分残疾（面瘫和混合性听力损失）的原因。Rimoin 等人报告的家庭病例（1969）和Spranger 等人报道的那些（1965）应考虑显性颅骨干骺端发育不良，保留术语 Pyle 病用于隐性障碍，它更接近于“纯”干骺端发育不良，很少或没有颅面受累。Spranger（1970）回顾了 Pyle 原始病例的颅骨 X 光片，未能发现颅骨干骺端发育不良的骨密度显着增加的特征。此外，在 Pyle 病中干骺端耀斑特别突然，产生“锥形瓶”畸形，并且在颅干骺端发育不良中较温和（“棒状”）。Rimoin 等人报道了同一家族（1969）和Gladney 和 Monteleone（1970）。

Stool 和 Caruso（1973）观察了受影响的父亲和 15 个月大的女儿。两人都患有周围性面瘫，父亲重度耳聋。

Taylor 和 Sprague（1989）描述了一个澳大利亚亲属，在 4 代中有 9 名受影响的人。

科纳克等人（2010）报道了 3 名无关的颅骨干骺端发育不良患者，没有该疾病的家族史。所有人都具有该疾病的典型特征，包括大头畸形、眼距过宽、颅骨骨质增生、鼻旁隆起、牙齿拥挤和干骺端外翻。第一个受影响最严重的患者是一名法国男孩，他在出生后不久就出现了听力损失和双侧面瘫。他的颅底、眼眶、上颌骨和下颌骨严重硬化，鼻窦几乎完全阻塞。在生命的最初几年，骨表型迅速恶化。第二名患者是来自荷兰的 24 岁男性，他出现进行性传导性和感音神经性听力损失，并被发现具有该疾病的典型特征，婴儿期明显单侧面瘫、巨头畸形、和牙齿拥挤。第三位患者是一名 43 岁的意大利男性，具有典型的 CMD 表现，包括颅底和上颌骨硬化，下颌骨肥厚但不硬化，鼻窦部分阻塞，但没有颅神经受压。他的中耳腔也变窄，砧骨体双侧固定在侧阁楼上，导致传导性耳聋和耳鸣。这些中耳表现类似于在继发于急性或慢性中耳炎的炎症后听骨固定中观察到的表现。他的中耳腔也变窄，砧骨体双侧固定在侧阁楼上，导致传导性耳聋和耳鸣。这些中耳表现类似于在继发于急性或慢性中耳炎的炎症后听骨固定中观察到的表现。他的中耳腔也变窄，砧骨体双侧固定在侧阁楼上，导致传导性耳聋和耳鸣。这些中耳表现类似于在继发于急性或慢性中耳炎的炎症后听骨固定中观察到的表现。

▼ 生化特征
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Yamamoto 等人使用由 3 岁患者的骨髓细胞培养形成的破骨细胞样细胞（1993）研究了颅骨干骺端发育不良的病理生理学。破骨细胞样细胞的定量形成，如玻连蛋白 β 受体的存在所确定的，仅为正常值的 40%。使用单克隆抗体 E11 的研究表明，来自患者的这些细胞缺乏破骨细胞反应性液泡质子泵。栗原等人（1990）发现这种破骨细胞反应性液泡质子泵在分化过程中在破骨细胞中表达。索里亚诺等人（1991）发现转基因小鼠中 SRC 基因的破坏会导致骨硬化症；见190090。山本等人。然而，（1993）发现，他们患者血小板中的 SRC 表达与正常对照中的表达相当。

▼ 测绘
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在与 CMD 的大型德国亲属中，纽伦堡等人（1997）在 5p15.2-p14.1 区域中的 5p 上发现了疾病与微卫星标记之间的紧密联系。该区域与生长激素受体基因（GHR; 600946 ）的定位区间重叠，或者至少在 GHR 基因附近，作者给出的位置为 5p14-p12。已知 GHR 参与成骨细胞的促有丝分裂激活。测试 GHR 作为候选基因，Nurnberg 等人（1997）在 2 个家族成员中发现了 CMD 和 GHR 之间的重组事件，因此将 GHR 作为候选者排除在外。在纽伦堡等人研究的家庭中（1997） , 6 代有 24 人受影响。

钱德勒等人（2001）证实了 CMDJ 基因座与 5p15.2-p14.1 的连锁映射在一个大的澳大利亚家系和第二个德国家族中。使用重组体，他们将关键区域缩小到大约 4 cM 的间隔。

▼ 分子遗传学
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纽伦堡等（2001）在 9 个不相关的家族中测试了 ANKH（ 605145 ）作为位置候选者，并在 8 个家族中证明了 6 个不同的突变（例如，605145.0001 - 605145.0003）。在 5 个不同的家庭和孤立的案例中，Reichenberger 等人（2001）描述了 ANKH 基因的突变。

在 3 名无血缘关系的颅骨干骺端发育不良且无家族病史的患者中，Kornak 等人（2010）在 ANKH 基因（ 605145.0011 - 605145.0013 ）中鉴定了 3 个不同的杂合突变。

在一个具有颅骨干骺端发育不良的 4 代澳大利亚大家族中，最初由Taylor 和 Sprague（1989）描述，其中Nurnberg 等人（2001）在 ANKH 基因（G389R; 605145.0002 ）中发现了杂合错义突变，Baynam 等人（2009）发现了在受影响的女性家庭成员中软骨钙质沉着症与 CMDD 分离的证据。尽管不能排除软骨钙质沉着症与 CMDD 的偶然关联，但Baynam 等人（2009）表明受影响的男性家庭成员没有关节症状可能是由于参与了性别依赖机制，或者是因为谱系中只有突变阳性的女性达到了软骨钙质沉着症表型通常表达的年龄。