常染色体显性颅骨骨干发育不良

有证据表明常染色体显性遗传性颅骨干发育不良（CDD）是由染色体 17q21 上SOST 基因（ 605740 ）的杂合突变引起的。

硬化症（SOST1; 269500 ）和 van Buchem 病（VBCH; 239100 ）是不太严重的等位基因疾病，显示常染色体隐性遗传。

▼ 说明
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颅骨干发育不良是一种严重的骨发育不良，其特征是大量全身骨质增生和硬化，特别是涉及颅骨和面部骨骼。颅骨孔的渐进性骨侵蚀导致儿童期严重的神经系统损伤（Brueton 和 Winter 的总结，1990 年）。硬化非常严重，导致面部变形被称为“leontiasis ossea”（狮子脸），骨沉积导致颅面孔进行性狭窄（Kim 等人总结，2011 年）。

▼ 临床特点
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谢弗等人（1986）描述了一名母亲和她的男婴患有颅管发育不良，其特征是严重的颅面骨质增生和硬化，伴有鼻旁窦和颅底孔的闭塞。导致严重的双侧听力损失和面部双侧瘫痪，视神经相对保留。长骨显示出骨干的极度不对称肥厚和硬化以及干骺端建模缺陷的证据。脊柱、肋骨、锁骨和骨盆都表现出一定程度的硬化和造型缺陷，但受累程度较轻。将这些患者的疾病与先前定义的颅骨干发育不良区别开来的特征（ 218300）是更大程度的骨质增生和硬化、明显的显性遗传和干骺端受累。

比甘斯基等人（2007）据报道，一名患有严重颅骨干发育不良的男孩和他的母亲显然未受影响。男孩出生时患有广泛的骨硬化，在 4 周大时诊断为 CDD。他的面部变化随着年龄的增长而发展，面部骨骼增生明显。他出现面部双侧瘫痪、双侧传导性听力损失和视神经萎缩。在 7 岁时，他出现了进行性膝外翻和股骨远端骨骺的小囊肿样放射性透亮区，如甲状旁腺功能亢进症所见。代谢研究显示 PTH 升高至 306.1 pg/ml（正常，15-65 pg/ml），血清碱性磷酸酶为 1491 IU/L（正常，低于 455 IU/L）。总钙正常，血清磷酸盐略有下降。颈部和胸部的扫描显示与甲状旁腺腺瘤相对应的示踪剂摄取增加的焦点。比甘斯基等人（2007）注意到母亲和儿子在面部外观上有一些相似之处。母亲的 X 光片显示颅骨和颅底增厚、硬化。腿骨和手骨正常。生化研究显示碱性磷酸酶升高，血清钙、磷和甲状旁腺激素正常。比甘斯基等人（2007）建议母亲有躯体和性腺嵌合，解释了她的亚临床病程和她严重受影响的儿子。以前在 CDD 中没有报道过甲状旁腺功能亢进症。Schaefer 等人报告的患者甲状旁腺激素正常（1986）和Brueton 和 Winter（1990）报道的 5 岁男孩升高。

亨内卡姆等人（2010）提出，被Lelek（1961）描述为 Camurati-Engelmann 病示例的患者可能患有颅骨干发育不良。

金等人（2011）报告了一名患有严重 CDD 的韩国女孩。在 3 个月大时，她的鼻孔呼吸困难，需要手术矫正疑似后鼻孔闭锁。3 岁时的体格检查显示大头畸形、眼距过宽、宽而平坦的鼻梁和鞍状鼻，以及突出的下颌骨。眼科检查显示继发于颅内压升高的视乳头水肿。头部 CT 扫描显示面部骨骼严重骨硬化和骨质增生，导致鼻旁窦、中耳腔、内听道和视神经管闭塞。腭骨的组织学研究显示皮质硬化与水泥线。长骨的干骨干有轻微的模型不足和肋骨的增厚。实验室研究显示甲状旁腺激素和碱性磷酸酶增加。这种疾病是进行性的，导致听力和视力下降，以及慢性头痛。患者在接受降低颅内压手术后于 8.5 岁时死亡。

▼ 分子遗传学
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在一名常染色体显性遗传 CDD 的韩国女孩中，Kim 等人（2011）在 SOST 基因（V21M; 605740.0005 ）中发现了一个从头杂合突变。Bieganski 等人报告的患者的基因分析（2007）确定了影响相同残基的第二个杂合 SOST 突变（V21L; 605740.0006 ）。无法获得第二名患者可能受影响的母亲的 DNA。两种突变都影响了蛋白质的分泌信号肽，体外功能表达研究表明，尽管这些蛋白质是在细胞中产生的，但突变导致 SOST 分泌显着减少。金等人（2011）注意到由于 SOST 突变而导致的与其他疾病的表型差异，这些突变不太严重并且以常染色体隐性模式遗传，并假设 CDD 中存在显性阴性机制。