脊椎骨发育不全 5

有证据表明脊椎肋骨发育不良（SCDO5）是由染色体 16p11 上TBX6 基因（ 602427 ）中的杂合或复合杂合突变引起的。

有关脊椎肋骨发育不良的遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参见 SCDO1（ 277300 ）。

▼ 临床特点
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里蒙等人（1968）报道了一个家庭，其中父子和可能的前两代人身材矮小（不到 5 英尺），缩短主要在躯干，并且有多处肋骨和脊椎异常。肋骨数量减少到11根，后部融合了几根肋骨。在颈椎和胸椎的多个节段注意到半椎体和椎体融合。无神经系统表现。Langer（1967）报道了另一个有多个受影响世代的家庭。

Rutt 和 Degenhardt（1959）描述了一个 4 代家庭（Familie Mck.），其中 4 个人患有先天性脊柱侧弯。Van der Sar（1952）在一对母女身上发现多处半椎骨和肋骨异常。

Ayme 和 Preus（1986）对报告的脊椎肋骨发育不良、脊椎胸廓发育不良和 Jarcho-Levin 综合征病例进行了聚类分析。他们得出结论，无法区分属于第 2 类的脊椎胸廓发育不良的显性和轻度隐性形式。

Temple 等人报道了 3 代受影响的家庭（1988）可能与Rimoin 等人报告的情况相同（1968）等。身材矮小是惊人的。肋骨的变化只是轻微的。

Lorenz 和 Rupprecht（1990）报道了一对父女的案例。这种形式的婴儿女儿的肋骨异常比平时更严重，这表明在常染色体隐性遗传类型中发现了变化。

古切夫等人（2010）研究了分离常染色体显性脊柱肋骨发育不良的土著 3 代马其顿家族。这位 12 岁的先证者及其父亲和叔叔的躯干和颈部不成比例地短，运动范围正常，X 光片显示轻度脊柱侧弯，混合有半椎体和椎体阻滞。肋骨受累相对较轻，排列几乎正常，先证者左侧后方高处可能有融合点，父亲和叔叔有轻度胸沟和下肋骨外翻。无其他显着器官异常，无明显畸形特征，神经发育正常。祖父已故，但据报道具有相同的表型。

吴等人（2015）报道了 23 名被诊断为 TBX6 基因复合杂合突变相关的先天性脊柱侧凸的汉族人。所有 23 个人都有 1 个或多个半椎体。TBX6 相关先天性脊柱侧弯患者的半椎体数量明显高于无 TBX6 突变的先天性脊柱侧弯患者。大多数患者也报告了肋骨异常。

刘等人（2019）研究了先天性脊柱侧弯（CS）患者队列，其中 345 名来自中国（队列 1）、142 名来自日本（队列 2）和 10 名来自美国（队列 3）。根据 TBX6 基因型比较临床可测量的内表型。刘等人（2019）开发了一种临床诊断算法（TACScore）以帮助临床识别 TBX6 相关的 CS（TACS）。队列 1 包括 33 名 TACS 患者，这些患者在发病时（中位年龄 2 岁）明显比其余 CS 患者（中位年龄为 3 岁）年轻，出现 1 个或多个半椎体/蝴蝶椎体，并表现出累及下部的椎体畸形脊柱（T8-S5）; 观察结果在日本和美国的队列中得到证实。简单的肋骨异常在 TACS 患者中普遍存在（33 名中有 25 名存在），而椎管内异常并不常见（仅 1 名患者存在）。开发了临床可用的 TACScore，其曲线下面积（AUC）为 0.9。

大友等人（2019）描述了 9 名日本先天性脊柱侧弯患者，颈胸椎和腰椎受累。所有患者均可见椎体异常（阻塞椎骨、半椎体和蝴蝶椎骨），其中 3 名患者也有肋骨异常。一名患有 SCOD 的日本患者沿脊柱有多处缺损，肋骨有多处后部融合。

▼ 遗传
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spondylocostaldysostosis-5的遗传模式可以是常染色体显性（Sparrow et al., 2013）或常染色体隐性遗传（Wu et al., 2015）。

刘等人（2019）指出 SCDO5 不遵循传统的罕见变异孟德尔遗传预期，可能反映了 TBX6 纯合无效等位基因的胚胎致死率。相反，SCDO5 是由一个位点的双等位基因变异引起的，与常染色体隐性性状表现一致，但存在一个罕见的反式功能丧失变异，具有一个常见的亚等位基因；基因剂量小于单倍剂量不足但不是 0，如纯合无效等位基因。刘等人（2019）表明这种遗传模型（复合遗传和 TACS）可以解释单等位基因变异和表型被认为遵循显性遗传模式的情况，但对于具有不完全外显率的疾病特征，或观察到的疾病模式是伪优势，当携带者状态在群体中以高频率出现时就会发现。由于 TCA 单倍型在世界范围内很常见（亚洲人为 44%，欧洲人为 33%，但非洲人不到 1%），因此该单倍型很可能被基因组分析管道解析和过滤掉。

▼ 细胞遗传学
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Turpin 等人描述了多发性脊柱炎（1959）与涉及 D 组和 G 染色体的易位有关。德格鲁希等人（1963）报道了母亲和女儿的类似情况，她们都进行了 14-15 易位。

▼ 分子遗传学
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在 3 代马其顿家族的 3 名受影响成员和 2 名未受影响成员中，常染色体显性脊柱肋骨发育不良，最初由Gucev 等人描述（2010） , Sparrow 等人（2013）进行了全外显子组测序并在 TBX6 基因（ 602427.0001 ）中发现了一个杂合突变，该突变与家族中的疾病分离。该突变破坏了天然终止密码子，导致突变蛋白的转录激活活性约为野生型 TBX6 的一半。

吴等人（2015）在汉族个体的发现和复制样本中总共鉴定了 23 名患有先天性脊柱侧弯的个体，这些个体携带 TBX6 的无效等位基因（例如，602427.0002）和一个常见的 3-SNP 单倍型作为第二个 TBX6 等位基因（602427.0003）。无效等位基因包含影响 TBX6 的 16p11.2 缺失、无义突变和移码突变。Wu 等人来自 42 名具有 16p11.2 缺失的汉族患者的孤立系列（2015）确定了 6 名先天性脊柱侧弯患者，其中 5 人（83%）具有由 TBX6 化合物遗传解释的表型（p = 0.004）。体外功能测定表明该单倍型作为亚形等位基因发挥作用。

在Liu 等人报告的 3 个队列的 26 名患者中（队列 1 和 2 的新报告患者，以及队列 3 中的所有患者）（2019），除 3 之外的所有基因在第一个等位基因上都有 16p11.2 缺失。除了这 26 名患者中的 2 名外，所有患者在第二个等位基因上都具有 TCA 风险单倍型。一名西班牙裔患者携带 c.853C-T 变异，这在欧洲人群中是新的；另一名白人女性患者的等位基因被命名为“NA”。

在 102 名日本先天性脊柱侧弯患者中，Otomo 等人（2019）在TBX6 中发现了 5 个 16p11.2 缺失（TBX6 完全丢失）、1 个剪接位点变异和 3 个错义变异；所有患者都携带反式风险单倍型（ 602427.0003 ）。将这些数据与先前报道的日本队列（Takeda 等人，2017 年）的数据相结合，Otomo 等人（2019）发现大约 9.2% 的日本 CS 患者有 TBX6 基因突变。4 名脊椎肋骨发育不良患者中有 1 名具有双等位基因错义变异（c.356G-A，R119H；c.449G-A，R150H）；该患者在任一等位基因上均没有风险单倍型。

排除研究

在分离常染色体显性脊柱肋骨发育不良的 3 代马其顿家族中，Gucev 等人（2010）分析了已知导致SCDO隐性形式的 4 个基因（见277300），但没有发现突变。

▼ 命名法
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术语发育不良和发育不良在此可互换使用。这两个词都指异常发展或形成。

▼ 动物模型
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刘等人（2019）生成了用于复合遗传的 TBX6 基因编辑小鼠模型，具有功能丧失和轻度亚形（mh）等位基因。体外基因表达被 Tbx6（mh）等位基因突变体下调至野生型基因的约 65%，接近人类 TBX6 轻度亚等位基因的 70% 剂量水平。正如预测的那样，与文献观察结果一致，在活产动物中没有发现功能丧失变体的纯合子，并且特定基因型组合的预期孟德尔比率在活产动物中被扭曲，与 Tbx6 缺失动物的胚胎致死率一致。刘等人（2019）表型评估小鼠具有 5 种特定 Tbx6 基因型：纯合野生型、杂合野生型/无效、杂合野生型/mh、纯合 mh 和杂合无效/mh。一致地，只有 null/mh 小鼠表现出椎骨畸形。与人类相似，所有 Tbx6 null/mh 小鼠都有涉及脊柱下部的椎骨畸形。大多数 null/mh 小鼠存在脊柱形成缺陷。在小鼠工程复合遗传模型中对脊椎畸形的类型、程度和分布的概括进一步支持了 TACS 的复合遗传和基因剂量模型，并暗示了这种类型的先天性脊柱侧弯脊柱畸形的生物学扰动。