促肾上腺皮质激素释放激素受体 1

促肾上腺皮质激素释放激素受体与促肾上腺皮质激素释放激素（ 122560 ）结合，后者是内分泌、自主神经、行为和免疫应激反应的有效介质。

▼ 克隆与表达
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促肾上腺皮质激素释放激素（CRH；122560 ），也称为促肾上腺皮质激素释放因子（CRF），是一种在下丘脑合成的 41 个氨基酸的肽，能够刺激促肾上腺皮质激素（ACTH）和其他阿片黑素原（ 176830 ）产品的产生垂体前叶。解剖学、功能和药理学研究表明，CRH 在大脑、肾上腺、性腺、胃肠道、胎盘和炎症部位具有多种生理作用。它是下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的主要神经调节器，在协调内分泌、自主神经和行为对压力和免疫挑战的反应方面发挥着重要作用。陈等人（1993）报道了从人促肾上腺皮质激素肿瘤文库中克隆了编码 CRH 受体的 cDNA。克隆的 cDNA 编码 415 个氨基酸的蛋白质，包括 7 个假定的跨膜结构域。它在结构上与 G 蛋白偶联受体的降钙素/血管活性肠肽/生长激素释放激素亚家族有关。

佩林等人（2001）报道 CRFR1 属于 B 型 7 跨膜受体家族，并以多剪接变体的形式表达。他们发现 N 端信号肽从成熟受体上裂解下来，并且 N 端胞外域在 cys30 和 cys54、cys44 和 cys87 以及 cys68 和 cys102 之间存在二硫键。

▼ 基因功能
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虽然 CRFR1 与CRFR2（ 602034 ）具有 70% 的序列同一性，但它对大鼠/人 CRF 具有更高的亲和力。廖等人（1997）使用人 CRFR1 和 CRFR2 的嵌合受体构建体确定了参与受体-配体结合和/或受体激活的区域，并产生了两种受体的点突变。使用依赖于营地的记者系统确定了由肽配体的受体刺激细胞内营地的 EC（50）值。发现受体的三个区域对于 CRF 和/或受体激活的最佳结合很重要。第一个区域被定位到第三个细胞外结构域和第五个跨膜结构域的连接处。用相应的 CRFR2 氨基酸（asp266、leu267 和 val268）替换该区域中 CRFR1 的 3 个氨基酸（val266、tyr267 和 thr268）使 EC（50）值增加了大约 10 倍。其他 2 个区域位于 CRFR1 的第二个胞外域（氨基酸 175-178 和 his189）。这两个区域中的每一个区域的替换都使 CRF 的 EC（50）值增加了大约 7 到 8 倍，但仅在存在涉及第一个区域的氨基酸 266-268 突变的情况下，表明后两个区域可能在肽配体结合中起次要作用。

朝仓等（1997）发现人类卵巢的鞘室包含一个 CRF 系统，该系统具有 CRF、CRFR1 和 CRFBP 122559。

Grammatopoulos 等（1998）研究了 CRHR1 在人子宫肌层中的表达。他们使用 RT-PCR、荧光原位杂交和免疫荧光来识别和定位 CRHR1 的 4 个亚型，1-α、1-β、2-α 和变异体 C。子宫肌层中的 CRHR1 亚型表现出差异表达模式；在足月人类妊娠子宫肌层中，所有 4 种受体亚型均表达，而在非妊娠子宫肌层中仅发现 1-α 和 1-β 受体亚型。作者得出结论，与非妊娠状态相比，通过不同受体亚型起作用的 CRHR1 能够对妊娠状态的子宫肌层发挥不同的作用。此外，在怀孕的人类子宫中，受体位于平滑肌和成纤维细胞中，

Leproult 等人（2001）研究了强光对已知受睡眠剥夺影响的激素（TSH；见188540）或参与行为激活（皮质醇）的影响。清晨从昏暗到亮光的过渡抑制了褪黑激素的分泌，导致皮质醇水平立即升高 50% 以上，并限制了通常与夜间睡眠剥夺相关的警觉性恶化。未检测到对 TSH 谱的影响。作者得出的结论是，这些数据明确表明光对皮质轴的影响取决于一天中的时间。

佩林等人（2001）在大肠杆菌和 COX-M6 细胞中表达了 CRFR1 的分离的可溶性 N 端胞外域，并发现 CRFR1 中 3 个二硫键中的 2 个是结合 CRF 拮抗剂 astressin 所必需的。

卡特里斯等人（2003）调查了正常分娩妇女（对照组）和被诊断患有先兆子痫或宫内发育迟缓（IUGR）的患者的胎盘中 CRHR1 水平的表达。结果表明，在所有复杂妊娠中，胎盘 CRHR1 mRNA 水平（如定量 RT-PCR 所示）和蛋白质水平（通过蛋白质印迹分析显示）均显着降低（P 小于 0.05）。作者得出结论，这些发现可能表明受体表达的变化可能导致控制血管阻力的动态平衡失调。

CRF 及其家庭成员与压力相关的疾病有关，例如焦虑和抑郁。在小鼠中，Nie 等人（2004）发现 CRF 和乙醇增强了野生型和 Crfr2 敲除小鼠的中央杏仁核神经元的抑制性 GABA 能神经传递，但不增强 Crfr1 敲除小鼠。Crfr1 拮抗剂阻断了野生型小鼠的 CRF 和乙醇效应。这些数据表明，CRF1 受体介导了中央杏仁核中 GABA 能突触传递的乙醇增强，并表明了 CRF 参与乙醇行为和动机效应的潜在细胞机制。

Refojo 等人（2011）确定 CRHR1 在前脑谷氨酸能和 GABA 能神经元以及中脑多巴胺能神经元中表达。通过谷氨酸能、GABA能、多巴胺能和5-羟色胺能细胞中特定的CRHR1缺失，他们发现前脑谷氨酸能回路中CRHR1的缺失减少了杏仁核和海马的焦虑和神经传递受损。在中脑多巴胺能神经元中选择性删除 CRHR1 会增加焦虑样行为并减少前额叶皮层中的多巴胺释放。Refojo 等人（2011）得出结论，他们的结果定义了 CRHR1 在焦虑中的作用的双向模型，并表明 CRHR1 控制的产生焦虑的谷氨酸能和抗焦虑的多巴胺能系统之间的失衡可能导致情绪障碍。

莱莫斯等人（2012）报道，促肾上腺皮质激素释放因子（CRF; 122560 ），一种响应急性压力源和其他引起环境刺激而释放的神经肽，在幼稚小鼠的伏核中起作用，通过受体 CRFR1 和 CRFR2 的共激活来增加多巴胺的释放。602034）。值得注意的是，严重的压力暴露完全消除了这种影响，至少 90 天没有恢复。CRF 调节伏隔核中多巴胺释放的能力的丧失伴随着对 CRF 的反应从食欲转变为厌恶，表明对急性压力源的情绪反应发生了根本性的变化。莱莫斯等人（2012）得出的结论是，他们的结果为情绪转换提供了生物学基础，这是压力诱发的抑郁症的核心。

Wang 等人使用过表达和敲低研究（2013）发现年轻成年雄性小鼠的急性社交失败压力通过 Crhr1 依赖性下调海马中细胞粘附分子 nectin-3（PVRL3; 607147 ）来损害认知。压力、海马 Crhr1 的上调或 nectin-3 的敲低也会降低 CA3、齿状回和 CA1 主要神经元的脊柱密度。nectin-3 的过度表达逆转了压力或 Crhr1 过度表达对脊柱损失和认知能力的影响。

▼ 基因结构
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坂井等人（1998）确定 CRHR1 基因包含至少 14 个外显子，跨越 20 kb 的基因组 DNA。CRHR1 同种型似乎通过可变剪接起源于同一基因。具有最高 CRF 亲和力和响应 CRF 结合转导最多 cAMP 积累能力的同种型由 13 个外显子编码，不包括外显子 6。

▼ 测绘
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Polymeropoulos 等人在分析体细胞杂交体中使用 PCR 技术（1995）通过对区域体细胞杂交面板的研究，将 CRHR 基因定位到 17 号染色体并将其亚定位到 17q12-q22。

▼ 生化特征
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晶体结构

霍伦斯坦等（2013）报道了与小分子拮抗剂复合的人 CRHR1 跨膜结构域的晶体结构。该结构提供了对 B 类受体结构的详细了解。霍伦斯坦等（2013）描述了受体与结合受体深处的非肽配体相互作用的原子细节。

▼ 分子遗传学
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迪特里希等人（1998）研究了 CRHR1 在库欣病发病机制中的可能作用（ 219080 ）。通过PCR和测序分析分泌ACTH的垂体腺瘤和不分泌垂体腺瘤的CRHR1基因突变。他们没有发现影响 CRHR1 蛋白的突变，但确实发现分泌 ACTH 的垂体腺瘤中 CRHR1 mRNA 的显着过表达与无活性腺瘤和正常垂体相比。作者得出结论，CRHR1 基因的突变不太可能与库欣病有关，观察到的 CRHR1 mRNA 的过度表达可能与分泌 ACTH 的垂体腺瘤中受体调节紊乱有关。

坦蒂西拉等人（2004）研究了对哮喘吸入皮质类固醇治疗反应变异的遗传贡献（ 600807 ）。在 3 个临床试验人群中，CRHR1 的变异与对治疗的反应增强有关。与缺乏变异体的个体相比，具有感兴趣变异体的纯合个体对皮质类固醇的肺功能反应增加了一倍到四倍（P 值范围为 0.006 至 0.025）。

▼ 动物模型
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蒂普等人（1998）表明在 Crhr1 基因被破坏的小鼠中，肾上腺髓质萎缩，应激诱导的促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质酮的释放减少。纯合突变体在基础条件下和戒酒后表现出增加的探索活动和减少的焦虑相关行为。结果证明了 Crhr1 受体在介导压力反应和焦虑相关行为中的关键作用。CRH 先前已被确定为内分泌、自主神经、行为和对压力的免疫反应的有效介质，并与药物滥用的压力样和其他不良后果有关，例如戒酒。Crhr1 在垂体前叶、新皮质、海马、杏仁核和小脑中高度表达，

史密斯等人（1998）通过同源重组产生了缺乏 Crhr1 的小鼠。他们注意到这些小鼠的焦虑显着减少，以及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的破坏。由于肾上腺束状带区域显着发育不全，小鼠的血浆皮质酮浓度较低。这种发育不全可以通过 ACTH 替代来挽救。由于明显的肺发育不良，纯合子杂交的后代在出生后 2 天内死亡。史密斯等人（1998）得出结论，CRHR1 在功能性 HPA 轴的发展和介导与焦虑相关的行为变化中都起着重要作用。

西拉伯等人（2002）研究了由Timpl 等人产生的Crhr1 -/- 小鼠（1998）。在纯合突变小鼠中，压力导致酒精摄入量增加并逐渐增加。反复压力对饮酒行为的影响出现延迟，并持续一生。它与 N-甲基-D-天冬氨酸受体亚基 NR2B（ 138252 ）的上调有关。西拉伯等人（2002）得出结论，CRHR1 基因的改变和 NR2B 亚基的适应性变化可能构成压力诱导的饮酒和酗酒的遗传风险因素。

Yoshida-Hiroi 等人（2002）研究了肾上腺儿茶酚胺的产生、负责儿茶酚胺生物合成神经肽的酶的表达，以及 Crhr1 缺陷小鼠嗜铬细胞的超微结构。他们还检查了用 ACTH 治疗 Crhr1 缺失的小鼠是否可以恢复肾上腺髓质的功能。ACTH 治疗增加了小鼠的肾上腺素和苯乙醇胺 N-甲基转移酶 mRNA 水平，但未能将它们恢复到正常水平。尽管神经肽 Y 和嗜铬粒蛋白 B 的表达没有差异，但盐水和 ACTH 处理的 Crhr1 缺失小鼠的脑啡肽原 mRNA 水平高于对照动物（分别为 P 小于 0.05，P 小于 0.01）。超微结构，Yoshida-Hiroi 等人（2002）得出结论，CRHR1 是正常嗜铬细胞结构和功能以及肾上腺素生物合成所必需的。

穆勒等人（2003）产生了一个 Crhr1 条件性敲除小鼠品系，其中 Camk2a 驱动的、cre 介导的 Crhr1 失活发生在边缘结构中，包括海马和杏仁核，但不在垂体中，留下下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质（HPA）系统完好。这些条件突变小鼠表现出正常基础 HPA 系统活动的焦虑减少。此外，穆勒等人（2003）提供的证据表明，边缘系统 Crhr1 是 HPA 系统的适当反馈控制和激素对压力的适应所必需的。穆勒等人（2003）得出结论，边缘系统 Crhr1 调节与 HPA 系统功能无关的焦虑相关行为，并且可能在某些精神疾病中发挥作用。

Contarino 和 Papaleo（2005）发现，与野生型小鼠相比，Crhr1 +/- 和 Crhr1 -/- 小鼠表现出的阿片类药物戒断负面情绪状态显着降低。阿片类药物戒断提高了野生型小鼠伏核中强啡肽（参见 PDYN；131340）的 mRNA 水平，但不提高 Crhr1 +/- 或 -/- 小鼠的 mRNA 水平。研究结果表明 CRH/CRHR1 通路在阿片类药物依赖和戒断中的关键作用。

帕帕莱奥等人（2007）发现与对照小鼠相比，接受阿片类药物戒断的 Crhr1 缺失小鼠出现了更严重和更持久的躯体戒断症状，包括跳跃增加、“湿狗”抖动和腹泻。在突变小鼠中，这与下丘脑室旁核中 Crh 表达降低和强啡肽表达增加有关，与对照相比，这是异常的。用低水平的皮质酮治疗减轻了夸大的躯体戒断症状，并恢复了下丘脑室旁核中更正常的 Crh 和强啡肽表达模式，并恢复了纹状体中的强啡肽水平。用药物破坏 Crh/Crhr1 途径获得了类似的结果。