皮质类固醇结合球蛋白缺乏

哈蒙德等人（1987）从人肝脏 cDNA 文库中分离出对应于 CBG 基因的克隆。推导出的 383 个残基成熟蛋白的分子量为 42.6 kD，包含 2 个半胱氨酸残基和用于连接 6 个可能的 N 连接寡糖链的序列。mRNA 在肝脏中相对丰富，也存在于肺、睾丸和肾脏中。该蛋白质与其他类固醇结合蛋白没有序列同源性，但与 α-1-抗胰蛋白酶（AAT; 107400 ）和丝氨酸蛋白酶抑制剂（SERPIN）家族的其他成员显示出显着的序列相似性。

▼ 基因结构
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Underhill 和 Hammond（1989）确定 CBG 基因包含 5 个外显子，分布在大约 19 千碱基上。

▼ 测绘
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通过放射性同位素原位杂交，Seralini 等人（1990）将 CBG 基因定位到染色体 14q31-q32.1 中含有 2 个密切相关的丝氨酸蛋白酶抑制剂的区域：α-1-抗胰蛋白酶和 α-1-抗胰凝乳蛋白酶（AACT; 107280 ）。这 3 个基因可能是由重复事件进化而来的。

Byth 等人（1994）给出了 14q32.1 中 serpin 基因簇中基因的顺序：cen--CBG-PIL（ 107410 ）--AAT--PCI（ 601841 ）--AACT--tel。Rollini 和 Fournier（1997）展示了基因组 DNA 110-kb 区域的详细限制图谱，其中包括 AAT、PIL（ATR）和 CBG 基因，这些基因被发现按从端粒到着丝粒的顺序排列。所有 3 个基因都以从远端到近端的方向转录。在基因簇内，ATR 位于 AAT 下游约 12 kb，CBG 位于 AAT 下游约 57 kb。

▼ 分子遗传学
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在一名 43 岁的 CBG 缺乏症女性（ 611489 ）中，Emptoz-Bonneton 等人因慢性虚弱和低血压被转诊（2000）鉴定了 CBG 基因（D367N; 122500.0002 ）中的纯合置换，称为“CBG Lyon”。她还患有抑郁症和非常低的血清皮质醇浓度。

在一个患有 CBG 缺乏症的意大利澳大利亚大家庭的受影响成员中，Torpy 等人（2001）在 CBG 基因中发现了一个无效突变（ 122500.0003）。D367N 多态性突变在同一亲缘中孤立分离。在32个家庭成员中，有3个无效纯合子、19个无效杂合子、2个复合杂合子、3个里昂杂合子和5个没有CBG突变的个体。在无效纯合子中检测不到血浆免疫反应性 CBG，在无效杂合子中平均 CBG 水平降低了约 50%。纯合子和杂合子无效突变受试者的低血压和疲劳发生率很高。在 19 名具有无效突变的成年人中，54% 的人收缩压低于第三个百分位数。特发性慢性疲劳存在于 14 名成人无效杂合子受试者中的 12 名（86%）和 3 名无效纯合子中的 2 名。五例符合疾病控制中心慢性疲劳综合征的标准。作者得出的结论是，

巴斯等人（2007）在一名患有与压力相关的严重肌肉疾病的 22 岁男子的 SERPINA6 基因中发现了一个杂合 D367N 突变。作者推测，在某些情况下，CBG 缺陷可能表现为外显率不完全的常染色体显性遗传疾病，尽管在这种情况下不能排除第二个致病突变。

▼ 等位基因变体（ 3 个选定的例子）：
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.0001 结合皮质类固醇的球蛋白缺乏症
SERPINA6, LEU93HIS
范贝伦等（ 1982 , 1993 ）鉴定了 CBG 蛋白中由 CBG 基因外显子 2 中的 T-to-A 颠换导致的 leu93-to-his（L93H）取代。该变体被称为“transcortin Leuven”。L93H 蛋白为杂合子或纯合子的个体的血清转皮质素和夜间皮质醇水平正常。功能分析表明 L93H 蛋白的皮质醇结合亲和力降低，反映了该蛋白的功能缺陷（ 611489 ）。三个不相关的杂合子患有动脉高血压；2个纯合子健康。

.0002 皮质类固醇结合球蛋白缺乏症
SERPINA6, ASP367ASN
在一名 43 岁的 CBG 缺乏症女性（ 611489 ）中，Emptoz-Bonneton 等人因慢性虚弱和低血压被转诊（2000）发现 CBG 基因外显子 5 中 1254G-A 转变的纯合性，导致 asp367 到 asn（D367N）氨基酸取代。该变体被称为“CBG Lyon”。该女子还患有抑郁症，血清皮质醇浓度非常低。

在 2 名 CBG 缺乏症的巴西姐妹中，Brunner 等人（2003）鉴定了纯合 D367N 替代。CBG 水平、皮质醇水平和皮质醇结合能力降低。杂合家族成员显示出这些参数的中等水平。纯合子姐妹都没有低血压，但有 1 人抱怨疲劳。

巴斯等人（2007）在一名 22 岁的瑞士男性患者中发现了 SERPINA6 基因中的杂合 1254G-T 颠换，导致 D367N 取代，该患者通常在压力事件后出现严重肌肉疲劳。广泛的生化和内分泌分析表明，ACTH 或儿茶酚胺给药后血清 CBG 降低，血清皮质醇增加。对其他家庭成员的调查表明，突变是在父本等位基因上从头发生的。巴斯等人（2007）提出 SERPINA6 缺陷可能是一种常染色体显性遗传疾病，具有不完全外显率，尽管不能排除第二个致病突变。

.0003 皮质类固醇结合球蛋白缺乏症
SERPINA6, 121G-A
在患有 CBG 缺乏症的意大利澳大利亚亲属（ 611489 ）的受影响成员中，Torpy等人（2001）鉴定了 CBG 基因外显子 2 中的 121G-A 转变，导致在原 CBG 分子的 -12 位色氨酸残基处提前终止密码子。该突变导致 CBG 基因功能完全丧失。突变的纯合性导致无法检测到的 CBG 水平和非常低的总血浆皮质醇浓度。具有无效突变的个体表现出较高的疲劳和低血压患病率。该家族的一些成员携带 Lyon 突变（D367N; 122500.0002 ），无论是单独的还是与无效突变的复合杂合性。