CORNELIA DE LANGE 综合征 1

Cornelia de Lange 综合征-1（CDLS1）是由 NIPBL 基因（ 608667 ）中的杂合突变引起的，该基因编码了染色体 5p13 上的粘连蛋白复合物的一个成分。

▼ 说明
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Cornelia de Lange 综合征（CDLS）是一种多系统畸形综合征，主要基于特征性面部畸形而被识别，包括前发际线低、弓形眉毛、鼻孔、前倾鼻孔、上颌前突、人中长、薄唇和“鲤鱼”嘴, 与产前和产后发育迟缓、智力低下以及在许多情况下上肢异常有关。然而，这种疾病存在广泛的临床变异性，可能难以根据身体特征确定较轻的表型（Rohatgi 等人的总结，2010 年）。

博伊尔等人（2015）提供了对 CDLS 的详细审查，包括临床特征、诊断和遗传咨询。

Cornelia de Lange 综合征的遗传异质性

CDLS1 由 NIPBL 基因突变引起，约占 CDLS 病例的 50% 至 60%（Musio 等，2006；Rohatgi 等，2010）。X连锁CDLS2（300590），由在SMC1A基因（突变300040），占案件约5％。CDLS3（ 610759 ）由 SMC3 基因（ 606062 ）突变引起，CDLS4（ 614701 ）由 RAD21 基因（ 606462 ）突变引起。所有 4 个基因，NIPBL、SMC1A、SMC3 和 RAD21，都编码 cohesin 复合物的成分。另一种 X 连锁形式 CDLS5（ 300882 ）是由 HDAC8 基因突变引起的（ 300269）），SMC3 的脊椎动物组蛋白脱乙酰酶。

▼ 临床特点
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Brachmann（1916）报道了一个胎儿患有现在称为 Cornelia de Lange 综合征的非常严重的形式。在阿姆斯特丹，Cornelia de Lange（1933）描述了 2 名患有智力缺陷和其他症状较轻的相同综合征的女婴。

面部表情很奇怪，眉毛长在鼻子底部（synophrys）；头发长到额头和脖子低处；异常长的睫毛；鼻梁凹陷，鼻尖上翘，鼻孔朝前；小而宽的牙齿；小头; 和低位的耳朵。在对先前诊断为 de Lange 综合征的 31 例病例的回顾中，Ireland 等人（1993）得出的结论是，具有最大诊断价值的面部表现是特征性眉毛（整齐、轮廓分明和拱形）、长人中、薄唇和新月形嘴的组合。这种异常组合在青春期后男性中不存在，但在青春期后女性中不存在。最有可能导致错误诊断的面部异常是多毛症、多毛症和浓密的眉毛。

Levin 等人报道了该综合征的眼科发现（1990）。De Lange 综合征与上睑下垂、眼球震颤和高度近视、黄斑反射差、上斜和鼻泪管瘘有关。Ponder 等人观察到了一位患有 Peters 异常的患者（1988）。

施莱辛格等人（1963）描述了与 BDLS 相关的放射学异常：“手是特征性的，具有扁平的铲状外观和短的锥形手指，第五个尤其如此并且向内弯曲。在手掌上看到一个深横向折痕。拇指似乎来自异常远的近端位置。鱼际隆起不显眼，因此拇指暗示龙虾爪。Halal 和 Preus（1979）以及Filippi（1989）描述的掌指骨轮廓特点：掌骨中，第一掌比其他掌短，第二和第五掌比第三和第四短。食指的中节指骨总是发育不全。大关节显示运动受限。有时缺失畸形，通常只有一只手臂，严重到只有一根手指留在短臂上。Ullrich（1951）报道了一个案例。脚很短，但没有畸形。Froster 和 Gortner（1993）描述了一个典型的上肢严重受累的婴儿，也有血小板减少症，这可能与 Kasabach-Merritt 综合征（ 141000 ）中肘部和臀部的海绵状血管瘤有关。弗林斯和文肯（1994）描述了在 25 年内出现的 50 名 BDLS 患者中的 2 名血小板减少症。Pfeiffer 和 Correll（1993）报道了一名患有 BDLS 和尺骨半肢畸形的男婴，单指但双胫骨缺失，右股骨远端分叉。Meinecke（1990）报道了一位与Brachmann（1916）描述的病例非常相似的患者，具有严重的尺骨缺损和单指手。

布拉多克等人（1993）对 de Lange 综合征的放射学特征进行了综述。典型的影像学表现包括小头畸形、四肢和手指畸形、骨骼成熟延迟、胸廓异常和婴儿期髋臼角扁平。异常的放射学表现主要与肢体异常有关，而且这些通常是不对称的。

Lachman 等人强调了胃食管功能障碍（1981） , Cates 等（1989）和Rosenbach 等人（1992）。胃食管反流（GER; 109350 ）伴有反射性食管炎、吸入性肺炎和食管狭窄已有报道。Sommer（1993）检查了 17 名 BDLS 患者，年龄从 9 个月到 19 岁不等，发现 13 名有 Sandifer 复合体的证据，即胃食管反流导致阵发性肌张力障碍姿势，包括斜颈和斜颈。Fryns（1987）、Cunniff 等人报告了几个患有典型 BDLS 和先天性膈疝的儿童（1993）和Jelsema 等人（1993）.

在一系列 43 名 CDLS 患者中，Luzzani 等人（2003）评估了 GER 的发生率及其存在和严重程度与临床表型之间的相关性。43 名患者中有 28 名（65%）明显存在病理性 GER。经典（93.3%）与轻度（82.3%）表型患者的发生率没有显着差异，而食管损伤程度与临床表型之间存在强相关性。多动是与 GER 相关的最常见体征，28 名患者中有 23 名（85%）出现多动症。

BDLS 患者可能会出现一系列内分泌疾病（Schwartz 等，1990）。这些患者可能面临促性腺激素和催乳素分泌以及渗透调节机制功能障碍的风险。Tonini 和 Marinoni（1990）报道了一名新生儿发病的全垂体功能减退症患者。

Beck（1987）在对 36 名患者的社会心理评估中发现，这些患者在语言交流方面特别迟钝，但在日常自助技能方面却相对较好。经常观察到的自伤行为是可以治疗的（Menolascino 等人，1982 年和Dossetor 等人，1991 年）。还描述了智力正常的患者（Gadoth 等，1982和Saal 等，1993）。

伯尼等人（1999）使用邮寄问卷调查了 49 名 Cornelia de Lange 综合征患者（经典型和轻度型），以确定行为表型。年龄范围从幼儿到成年（平均年龄为 10.2 岁），智力低下的程度从临界（10%）、轻度（8%）、中度（18%）和重度（20%）到重度（43） %）。经常出现各种各样的症状，特别是多动症（40%）、自伤（44%）、日常攻击（49%）和睡眠障碍（55%）。这些与自闭症样综合征的存在和智力低下的程度密切相关。

BDLS 具有可变的表型表达，它也随着患者的年龄而演变。在 310 例 BDLS 的临床回顾中，Jackson 等人（1993）证明轻度受影响的病例比例较高。只有 27% 的病例具有通常与该综合征相关的上肢缺陷。Opitz（1993）认为与 de Lange 综合征相关的严重肢体缺陷实际上发生在少数病例中。一些患者用温和的表型的报道在第十二届年度大卫W.史密斯研讨会畸形和形态（湾等，1993 ;克莱里库齐奥，1993年，乐华等人，1993 ; Moeschler和Graham，1993 ;索尔等。 , 1993; Selicorni 等人，1993 年）。表型可能足够温和，值得怀疑（Baraitser 和 Papavasiliou，1993 年；Greenberg 和 Robinson，1989 年；Halal 和 Silver，1992 年；Pashayan 等人，1970 年）。

基于 de Lange 综合征的临床变异性，Van Allen 等人（1993）提出了一个分类系统。I 型或经典型 BDLS 患者具有Preus 和 Rex（1983）制定的诊断标准的特征性面部和骨骼变化. 他们有产前生长缺陷、中度至重度精神运动迟缓以及导致严重残疾或死亡的严重畸形。II 型或轻度 BDLS 患者具有与 I 型患者相似的面部和轻微骨骼异常；然而，这些变化可能会随着时间的推移而发展，也可能会部分表现出来。他们有轻度至临界的精神运动迟缓、较轻的产前和产后生长缺陷，并且没有（或不太严重的）严重畸形。III 型或表型 BDLS 包括具有与染色体非整倍体或致畸暴露有因果关系的 BDLS 表型表现的患者。Preus 和 Rex（1983）提出了 30 个最能将 de Lange 综合征与其他提示性病例区分开来的特征。

艾伦森等人（1997）评估了 43 名 de Lange 综合征受试者，30 名具有经典特征，13 名具有轻度表型。他们比较了完形、面部随时间的变化和详细的颅面测量。

艾伦森等人（1997）得出结论，在轻度表型中，特征面部外观可能要到 2 到 3 岁才会出现，而在经典表型中它总是在出生时就存在。他们还指出，轻度表型的特征面部外观随着时间的推移而下降。颅面模式剖面显示两组都有小头畸形，但轻度组的尺寸更接近正常。轻度和经典表型之间的相关系数在 4 至 9 岁之间为 0.83，在成人中为 0.71。艾伦森等人（1997）得出的结论是，客观评估支持 2 种不同表型的临床印象，并且应该使用替代鉴别器，例如出生体重大于 2,500 克和没有主要肢体异常，来区分生命早期的轻度和重度表型，因为面部特征的相似性。艾伦森等人（1997）推测这 2 种不同的表型可能是由于等位基因特异性或修饰基因。在他们看来，轻度 de Lange 综合征可能是经典表型的表型的可能性最小。

Steinbach 等在 8 例病例和文献复习的基础上（1981）描述了 dup（3q）综合征，它至少在表面上模拟了 de Lange 综合征。特征是运动迟缓、寿命缩短和多发性先天性异常（MCA）综合征，包括多毛症、眼距过长、鼻孔前倾、人中长、上颌前突、鲤鱼口、高度拱起或腭裂、小颌畸形、耳廓畸形、短而蹼的脖子, clinodactyly, 猿皱襞, 马蹄内翻足, 和先天性心脏病（“Statomotoric”是德语“statomotorisch”的直接翻译，它与“psychomotor”具有相同的含义（Opitz，1991）。）Rosenfeld 等人（1981）描述了一名患者，他没有表现出其他 dup（3q）病例中存在的多毛症和 Synophrys。

布雷斯劳等人（1981）提供了 de Lange 和 dup（3q）综合征的临床比较。抽搐、眼睛和上颚异常、马蹄内翻足以及肾脏和心脏异常在 dup（3q）综合征中更常见；手脚小、肢体缩小异常、拇指近端放置、多毛症、先天畸形、低发际线、毛鳞片、低出生体重和生长迟缓在 de Lange 综合征中更常见。威尔逊等人（1985）提供了对 dup（3q）综合征的进一步描述。他们有 40 个报告病例的数据。对新病例的家庭研究很重要，因为 40 例中只有 10 例是从头重复。即使在 30 周的胎儿中，特征性的面部（多毛、鼻突、宽鼻根、前倾的鼻孔、下垂的嘴角、小颌和畸形的耳朵）也能被识别出来。在较早的研究中，Wilson 等人（1978）得出的结论是，宫内发育迟缓、人中突出、拇指近端、少指/趾骨和脚趾 2 和 3 并指在 de Lange 综合征中更常见，而颅缝早闭、腭裂和泌尿道异常则更常见于 dup（3q）。

塞利科尼等人（2005）评估了 61 名 CDLS 患者，并通过超声或排尿性膀胱尿道造影检测了 25 名（41%）的肾脏和泌尿道结构异常，包括 8 名患者的皮质髓质分化缺失或差，6 名骨盆扩张，5 名膀胱输尿管反流，小肾3例，孤立性肾囊肿3例，肾异位2例。肾功能减退9例肾功能异常，其中3例有明显蛋白尿。与没有肾道异常的患者相比，肾道异常患者的临床表型更常见于经典类型（p 小于 0.05）。

在对 50 名 CDLS 儿童的调查中，Marchisio 等人（2008）发现 40（80%）有听力损失。四十七名（94%）患者患有与胃食管反流或呼吸道感染无关的中耳炎积液。30（60%）名儿童因中耳积液而单独出现传导性听力损失，10（20%）名感音神经性听力损失儿童也因中耳积液而出现传导性听力损失。十名（20%）儿童听力正常。更大的听力损失与更严重的发育障碍有关。

使用已发表的耳朵形态学定义（参见，例如，Allanson 等人，2009 年），Hunter 等人（2009）分析了来自 CDLS 患者的 119 幅耳朵照片与来自 57 名对照组的照片相比。CDLS 患者的耳朵在许多描述词上与对照组有显着差异，其中最显着的包括更频繁的明显后旋、更短且更匍匐的反螺旋柄、更尖锐的反螺旋-下小腿角度、更短的小腿螺旋，更多的 V 形切迹和更小的裂片。

塞利科尼等人（2009）对 87 名连续诊断为 Brachmann-de Lange 综合征的意大利患者进行了超声心动图评估，并发现其中 29 名（33.3%）患者存在心脏异常，其中 28 名患有结构异常，1 名患有孤立性非阻塞性 CMH（参见192600）。在有结构异常的 28 名患者中，12 名（42.9%）为孤立性缺损，其中 10 名（36%）患有肺动脉狭窄，8 名（28.6%）患有孤立的左向右分流。最常见的单一病变是瓣膜性肺动脉狭窄，28 例患者中有 11 例（39%）存在该病变。4 名 10 岁以上的患者（14.3%）在随访检查中发现孤立的迟发性轻度至中度二尖瓣或三尖瓣反流，这些患者之前的检查和心电图均正常。塞利科尼等人（2009）指出，与之前的研究相比，只有 2 名患者需要手术干预，1 名用于闭合大室间隔缺损（VSD）并伴有房间隔缺损，另一名用于 VSD 闭合和肺动脉瓣狭窄的缓解。

▼ 其他功能
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来自 BDLS 患者的两个胎盘的免疫组织化学检查显示合体滋养层细胞中不存在与妊娠相关的血浆蛋白 A（PAPPA；176385）（Westergaard 等，1983）。

梅勒格等人（1996）描述了一个具有 de Lange 综合征临床特征的新生儿，表现为呼吸困难、肌张力亢进和体温过高。肌肉活检显示线粒体结构严重变形。在Southern印迹分析中发现了mtDNA的多重缺失。作者认为，de Lange 综合征的临床表现与多个 mtDNA 缺失和体温升高相结合，可能代表一种不同的综合征。

▼ 遗传
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大多数病例是散发的。在极少数情况下（例如，Borghi 等人，1954 年），多个可能受影响的同胞都有正常的父母。尽管Ptacek 等人（1963）提出显性遗传，Opitz（ 1971 , 1985 ）后来认为有可能是隐性遗传。帕沙扬等人（1969）得出结论，可以拒绝隐性假设。受影响儿童的同胞的经验性复发风险估计在 2% 到 5% 之间。Pearce 等人注意到家族发生和父母血缘关系（1967）。Opitz（1971）发现父母年龄正常（父亲和母亲的平均年龄分别为 30.6 岁和 28.9 岁）。贝拉蒂斯等（1971）描述了具有正常核型和正常非近亲父母的 3 名受影响的同胞。已经报道了双卵（Stevenson 和 Scott，1976 年）和单卵（Carakushansky 和 Berthier，1976 年）双胞胎的不一致。Opitz（1985）发表了 de Lange 综合征同卵双胞胎的照片。Carakushansky 等（1996）对这对不一致的双胞胎 20 岁时用照片进行了随访。使用 3 个多位点探针的 DNA 指纹识别使他们能够高度确定地建立单合子。

Robinson 和 Jones（1983）支持 de Lange 综合征是常染色体显性遗传的结论，并且在大多数情况下的散发性发生反映了该疾病的遗传致死率。他们的病例是一名受严重影响的 5 个月大男孩和他受轻微影响的 24 岁母亲。她有轻度发育迟缓，在学校学习困难，并显示出联体，人中长，上唇薄，第五指倾斜，右侧第四掌骨非常短。

库马尔等人（1985）在一个家族的几个成员中发现 de Lange 综合征，其模式与常染色体显性遗传一致。Winter（1986）建议诊断实际上是 Ruvalcaba 综合征（ 180870 ），因为眉毛和手部异常的组合。罗宾逊等人（1985）报告了一位轻度受影响的母亲和她的 2 个严重受影响的儿子，这可能表明母亲存在嵌合现象。莫舍等人（1985）报道了一名患有 de Lange 综合征的 24 岁妇女分娩正常孩子的案例。莱维特等人（1985）报道了母亲和女儿看似典型的特征。弗林斯（1986）表明Leavitt 等人报告的家庭中的疾病（1985） , Mosher 等人（1985）和Robinson 等人（1985）是 Coffin-Siris 综合征（ 135900 ），而不是 de Lange 综合征。班基尔等人（1986）将 BDLS 作为常染色体显性遗传的家庭数量增加到 5 个。Feingold 和 Lin（1993）报告了受影响的母女。

弗林斯等人（1987）报告了 2 名患有严重综合征的婴儿兄弟。他们分别在 3 个月和 3 周大时死亡。父母均正常，前中期染色体研究未显示任何异常。这与常染色体显性遗传和性腺嵌合体是一致的。纳吉布等人（1987）描述了一个阿拉伯家庭，其表型正常的表亲父母和 2 个表现出这种疾病不同特征的后代。先证者的染色体明显正常，并在 3 个月大时死亡。他的妹妹受影响较轻，活了 6 年。作者建议隐性遗传。奥皮茨（1985）表明纯合子的高产前致死率解释了远低于隐性假设下预期的分离率。在具有典型特征的孩子的母亲中，de Die-Smulders 等人（1992）观察到轻微的表现。他们指出了一些类似情况的报告，并得出结论，“在所有令人信服的常染色体显性病例中”，母亲是遗传父母，这表明基因组印记。他们怀疑 de novo 突变会导致该综合征的严重形式，并且未受影响的父母的同胞内的复发可以用种系嵌合体来解释。乔迪克和查德利（1994）报告了轻度 BDLS 的明显男性到男性遗传。先证者的父亲智力低下，表现出 BDLS 的症状和其他一些面部表现，并且是他 13 位同胞中最矮的。

Krajewska-Walasek 等（1995）报告了一个兄弟姐妹，他们表现出不同类型的 Brachmann-de Lange 综合征。没有明显的产前发育迟缓和前臂的复位畸形。他们指出，除了一个例外，先前报告的父母正常的同胞患有这种疾病的严重类型，即所谓的“经典”或“完整”形式，具有严重的上肢异常、严重的生长和智力障碍，并且，经常，早死。

拉塞尔等人（2001）报道了一个由父亲传给女儿的 Cornelia de Lange 综合征家族性病例，并回顾了有关家族性病例的文献。他们得出结论，常染色体显性遗传是最有可能的遗传方式，大多数病例来自自发突变。

卡克森等人（2001）分析了 7 名患有这种疾病的婴儿，其中 2 名是同卵双胞胎姐妹。所有人都有正常的父母，没有血缘关系。

麦康奈尔等人（2003）报道了一个家庭有一个典型的患有 de Lange 综合征的新生儿、一个受影响的母亲和一个可能受影响的外祖母，因此表明常染色体显性遗传。

▼ 诊断
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诊断取决于对独特面部特征的识别（爱尔兰和伯恩，1993 年）。当存在上肢严重的纵向缺陷、严重的产前和产后发育迟缓、严重的智力低下时，诊断很少有疑问。当患者具有特征性面部表现但缺乏一种或多种其他表现时，就会出现不确定性。

塞利科尼等人（2007）设计了一个临床评分系统，用于评估生长发育、畸形和神经发育参数，以衡量 Cornelia de Lange 综合征的临床严重程度。一项对 62 名临床诊断为该病的意大利患者的研究显示，表型变异性很大，从轻度到重度不等。

根据对 65 名畸形学家的调查，他们获得了 32 名 CDLS 患者的面部照片，这些患者的严重程度不同或具有提示该疾病的特征但具有另一种诊断，Rohatgi 等人（2010）发现 90% 的经典 CDLS 病例被正确诊断，但只有 54% 的轻度或变异病例被准确诊断。这种疾病在儿童时期被最准确地诊断出来，随着患者年龄的增长变得越来越难以诊断。用于做出正确诊断的特征包括铅笔和拱形眉毛、高位/短前倾的鼻子、长而平坦的人中、薄的上唇、下垂的嘴角和小颌骨。被证明具有误导性的特征包括完整或平坦的眉毛、突出的鼻梁或球根状尖端，和/或正常或突出的下巴。重度和轻度受累患者之间存在一些差异，可用于区分基因型：轻度 NIPBL 突变的患者具有更典型的特征，而 SMC1A 突变的患者具有轻度的突眼、长睫毛、

产前诊断

由于目前没有遗传或生化检测，产前检测依赖于使用超声成像识别胎儿表型的某些方面，即生长迟缓、肢体缺陷、多毛症和膈疝（Kliewer et al., 1993）。 . 曼努维尔等人（1996）通过与宫内发育迟缓、前臂发育不良、手部发育不全、典型面部缺陷和膈疝相关联，报道了 BDLS 的超声产前诊断。

Urban 和 Hartung（2001）报告了对患有 BDLS 的 22 周龄女性胎儿的观察结果。面部外观已经具有特征性，相关的上肢畸形（双侧单指畸形和尺骨发育不全）支持诊断。产前超声图像显示出突出和悬垂的上唇和严重的下颌后缩。

▼ 临床管理
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施里尔等人（2011）回顾性审查了 426 名确诊为 CDLS 的先证者，他们在 1966 年至 2007 年的 41 年间死亡。在 295 名死因已知的先证者中，呼吸原因，包括吸入/反流和肺炎，占 31死亡百分比；胃肠道疾病，包括梗阻/肠扭转，占19%；先天性异常，包括膈疝和先天性心脏缺陷，占15%。神经系统原因和意外事故各占死亡人数的 8%，败血症占 4%，获得性心脏病占 3%，癌症占 2%，肾脏疾病占 1.7%，其他死因占 9%。基于这些发现，Schrier 等人（2011）提供了针对特定年龄的监测和护理的建议。

▼ 群体遗传学
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Beck（1976）估计丹麦的频率为每 100,000 人中 0.6 人。在一项全国性调查中发现的年龄最大的患者是 49 岁。贝克的系列包含一个同父异母的兄弟姐妹（同一个母亲），24 人中有一个是父母血缘关系，还有一个智商低的患者。讨论了这种疾病中的正常智商或仅轻度智力低下。

▼ 测绘
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克兰茨等人（2001）使用来自 3q26.31-q27.3 上的最小 dup（3q）关键区域的标记对 10 个多病例家族进行了连锁分析，该区域包含在爱尔兰等人报告的易位患者中看到的断点（1991）。使用了跨越大约 40 Mb（37 cM）区域的 19 个标记。多点连锁分析表明整个染色体 3q26-q27 区域的总 lod 分数为负。在 4 个家族中，包含易位的 2-cM 区域的 lod 分数小于 -2，因此排除了这些家族中的连锁。在其余 6 个科中，lod 分数不能排除与该区域的联系。作者得出结论，在一些多病例家族中，疾病基因座没有对应到 3q26.3 的 CDL1 区域。

托金等人（2004）分析了几个与 CDLS 相关的从头平衡易位，并在一个实例中将断点对应到 5p13.1 和 13q12.1。由于 CDLS 与 5p14.2-p13.1 缺失相关的报道，他们专注于 5p 断点并发现它位于一个新基因中，他们将其命名为 NIPBL 为 Nipped-B-like（ 608667 ），突变被发现会导致 CDLS。他们还分析了易位 t（3;17）（q26.3;q23.1）（ Ireland et al., 1991 ）和 t（14;21）（q32;q11）（ Wilson et al., 1983）。3q 断点破坏了一个经历不寻常的选择性剪接的大基因，但他们没有发现任何 CDLS 个体的特异性突变。跨越 17q23、14q32 和 21q11 断点区域的区域的分子分析也没有确定可能是 CDLS 基础的基因。

克兰茨等人（2004）对 12 个患有 CDLS 的家族进行了全基因组连锁排除分析，并确定了 4 个候选区域，其中 5p13.1 的多点对数得分最高，为 2.7。此信息，连同先前鉴定的患有从头 t（5;13）（p13.1;q12.1）易位的 CDLS 儿童和另一个患有经典 CDLS 和从头染色体 5p14.2-p13.1 的儿童删除（Hulinsky 等人，2003 年），允许在 5 号染色体上描绘 CDLS 中突变的基因的 1.1-Mb 关键区域。

▼ 细胞遗传学
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发现有一种或另一种类型的染色体畸变的大量 de Lange 病例可能是偶然的，可能表明点突变以某种方式诱发了染色体变化的倾向（如 Bloom 综合征和 Fanconi 全脊髓病），或者可能确实有因果关系。根据Craig 和 Luzzatti（1965）的研究，38 名接受过染色体研究的患者中有 11名表现出异常。他们觉得这不仅仅是偶然的联想。法莱克等人（1966）描述了 3 名受影响的同胞及其受影响的表亲。患者表现出 46 条染色体，其中一条 G 组的小顶着丝粒丢失，另外一条中着丝粒染色体与 16 号染色体相似，但略小一些。6 个表型正常的亲属，包括 2 个受影响的同胞中的每一个的 1 个父母，具有相同的异常染色体作为受影响的孩子，但另外一个明显的 3 号染色体缺失。作者认为 de Lange 综合征是 3 号染色体物质过多的结果。异常染色体被解释为将一条 G 染色体与一条 3 号染色体的片段结合在一起。

McArthur 和 Edwards（1967）在他们所有的 20 个病例中都发现了正常的染色体。然而，他们认为这种情况很可能与通常无法检测到的染色体缺陷有关。这可以解释通常的散发性质和偶尔的家族性事件。布罗霍尔姆等人（1968）描述了一个患有 de Lange 综合征和从正常母亲遗传的 BD 易位的患者。该患者被认为是 D 组染色体的部分三体性。

提示 de Lange 综合征的特征在 3 号染色体远端部分的部分三体性中观察到，特别是 qter-3q21 区域（Allderdice 等，1975）。报道的 de Lange 综合征家族性病例（例如Falek 等，1966）可能是基于这种染色体异常与平衡重排分离。3 号染色体长臂的小重复伴随着 de Lange 综合征的特征；在某些家庭中作为不平衡隔离的发生可能解释了“家族性 Cornelia de Lange 综合征”（弗兰克，1978 年）的一些情况。请参阅先前对Steinbach 等人工作的讨论（1981），布雷斯劳等人（1981）和威尔逊等人（1985），比较 Cornelia de Lange 综合征和 dup（3q）综合征。

Beck 和 Mikkelsen（1981）对 45 例 de Lange 综合征病例进行了临床和核学研究，其中 31 例进行了前期研究。所有核型均正常。在另一名患者中，一名女孩发现了 45,X 核型，一名男孩发现了（13q14q）易位，这也存在于表型正常的母亲和祖母中。没有发现重复 3q 综合征。作者指出 de Lange 综合征的复发风险为 2% 至 5%。这种顺序的复发风险可能会在具有父母性腺嵌合体的遗传致死性常染色体显性遗传疾病中观察到。Wilson 等人发表了另一例与相互易位 14q;21q 相关的 BDLS 病例（1983）。

Lakshminarayana 和 Nallasivam（1990）在一个推定为 Cornelia de Lange 综合征的婴儿中发现了环状染色体 3。布雷斯劳等人（1981）分析了 5 名 de Lange 综合征患者（1 对同胞）的前中期染色体，没有发现任何染色体异常。他们认为 de Lange 和 dup（3q）综合征可以在临床和染色体上加以区分。他们建议对任何有 de Lange 或 de Lange 样表现的患者进行染色体研究。可能导致 de Lange 综合征的突变位于 dup（3q）综合征中异常的 3q 的同一区域。

爱尔兰等（1991）报道了一个异常严重的肢体减少缺陷的典型病例。染色体分析显示从头易位，断点位于 3q26.3 和 17q23.1。在回顾了 de Lange 综合征与部分三体性 3q 表型重叠的病例以及 3q 缺失的病例后，他们提出 Cornelia de Lange 综合征的基因可能位于 3q26.3。洛佩兹-兰格尔等人（1993）报道了一个在 3q25.1-q26.1 区域有重复的 13 岁女孩的病例，她既没有 BDLS 也没有 dup（3q）表型。

德西皮奥等人（2005）报道了 2 个半同胞的临床特征提示 de Lange 综合征和染色体不平衡重排 der（3）t（3;12）（p25.3;p13.3），遗传自未受影响的平衡易位母亲，t（3;12）（p25.3;p13.3）。同胞有许多与 de Lange 综合征一致的特征，包括小头畸形、生长迟缓、智力低下、多毛症、鼻孔、前倾鼻孔、单掌皱纹和脚趾 2 和 3 并指，但也与 del（3）有显着的临床重叠（p25）综合征（见607416和607280）。德西皮奥等人（2005）回顾了所有报告的染色体重排 de Lange 综合征病例。

▼ 分子遗传学
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托金等人（2004）筛选多个个体与CDLS在NIPBL基因（突变608667），并确定9个似是而非点突变，其中至少5的出现从头（参见，例如，608667.0002，608667.0004，和608667.0006）。他们在重度和轻度 CDLS 患者中发现了突变，这表明表型变异可以至少部分地由等位基因异质性来解释。暗示发病机制的突变谱和分布源于单个 NIPBL 等位基因的丢失或功能改变。

克兰茨等人（2004）在 4 个散发病例和 2 个家族病例中鉴定了 NIPBL 基因的突变（参见，例如，608667.0001；608667.0003和608667.0005）。他们指出，果蝇 Nipped-B 促进增强子-启动子的交流并调节 Notch 信号和其他发育途径。

佩利文等人（2012）报道，在 162 名 CDLS 患者中，通过测序，已知 CDLS 基因的突变为阴性，他们在 7 名受试者中发现了含有 NIPBL 外显子的缺失（约 5%）。7 名受试者中有 5 名的断点序列涉及微同源性介导的复制机制。由于杂合的功能丧失突变，大多数缺失预计会导致单倍体不足，这可能导致更严重的 CDLS 表型。佩利文等人（2012）得出的结论是，当临床诊断的 CDLS 病例通过 DNA 测序研究呈突变阴性时，他们的研究结果表明，在测试涉及 NIPBL 的拷贝数变异方面具有潜在的临床效用。

体细胞马赛克

豪斯曼等人（2013）在 13 名 CDLS 患者中的 10 名患者的口腔细胞中检测到 NIPBL 基因的致病突变，这些患者早期在淋巴细胞中没有检测到突变。对来自这 10 名患者的淋巴细胞中的基因重新测序再次未能检测到 NIPBL 突变，表明体细胞嵌合现象。统计分析未显示这些患者与生殖系 NIPBL 突变患者之间的表型差异。这些患者是早期对 44 名 CDLS 患者的研究的一部分（Bhuiyan 等，2006 年），因此占研究组的 23%。豪斯曼等人（2013）评论了在他们的研究中发现的异常高频率的体细胞嵌合现象，并认为这是由于对携带突变的淋巴细胞的选择（“逆转”）。研究结果表明，对 CDLS 表型患者的口腔拭子进行分子研究可以促进分子诊断。

排除研究

史密斯等人（1999）排除了 SOX2（ 184429 ）基因作为 Cornelia de Lange 综合征的候选者。

在研究 CDLS 分子基础的过程中，Tonkin 等人（2004）关注远端 3q 区域，因为在经典 CDLS 患者中发生了在 3q26.3 处具有断点的从头平衡易位（Ireland et al., 1991），并且因为有报告称两者之间的表型重叠轻度 CDLS 病例和 3q26-q27 区域的三体性个体。他们发现 t（3;17）（q26.3;q23.1）易位中的 3q26.3 断点切断了以前未表征的基因，命名为 NAALADL2（ 608806 ）。对一组 CDLS 患者 DNA 样本中的基因进行突变筛查未能识别出患者特异性突变。

▼ 基因型/表型相关性
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严等人（2006）在 28 名临床诊断为 CDLS 的波兰患者中的 13 名（46%）中确定了 13 种不同的 NIPBL 突变，包括 11 种新突变。其中 11 个突变导致蛋白质过早终止。在产前生长、面部畸形和语言障碍方面，突变阳性患者比突变阴性患者受到的影响更严重。

Bhuiyan 等（2006）指出，截至他们报告时，已对 161 名患者进行了分子学研究，其中 63 名（39%）被发现具有突变。Bhuiyan 等人在首次描述CDLS的国家荷兰报道（2006）描述了 39 名患者的基因型-表型相关性。他们在 56% 的患者中发现了 NIPBL 的突变。Bhuiyan 等（2006）发现截断突变通常会导致更严重的表型，但这种相关性不是绝对的。通过使用 3 维面部成像，他们展示了对面部特征进行分类的潜力。行为问题与适应性功能水平高度相关，还包括自闭症。没有发现行为与突变类型之间的相关性。

塞利科尼等人（2007）在 62 名临床诊断为 CDLS 的无关意大利患者中的 26 名（44%）中确定了 25 种不同的 NIPBL 突变。与没有 NIPBL 突变的 36 名患者相比，有 NIPBL 突变的患者有更明显的生长迟缓，肢体减少更多，语言发育更延迟。重度表型与截短突变、轻度疾病与错义突变、中度疾病与剪接位点突变之间存在相关性。

在 30 名无关的 CDLS 患者中，Pie 等人（2010）发现 11（37%）名患者有 NIPBL 基因突变，3（10%）名患者有 SMC1A 基因突变，总分子诊断率为 47%。报告了九个新的 NIPBL 突变。所有患者均未发生 SMC3 基因突变。大多数患者是西班牙血统。尽管 NIPBL 突变者的表型比 SMC1A 突变者更严重，但 SMC1A 突变者的腭缺陷发生率更高。

▼ 历史
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De Lange（1933）（发音为 LANG-eh）描述了以她的名字命名的疾病。她是阿姆斯特丹的儿科教授，也是Van Creveld（1969）的前任。De Knecht-van Eekelen 和 Hennekam（1994）提供了 Cornelia de Lange 的传记信息以及她的出版物参考书目。

奥斯特拉等人（1994）报道说，一个 de Lange 综合征标本位于阿姆斯特丹大学的解剖学收藏中。Vrolik（1849）将这个案例描述为“极端寡指症”的一个例子。

奥皮茨（1985）愉快地讲述了他第一次患上 de Lange 综合征以及此后的长期交往。意外是他坚持将同名扩展为 Brachmann-de Lange 的原因。“在 1963 年秋天……图书馆的前任负责人来问我如何处理一系列被洪水损坏的儿童手册管道。尤其是，她对 1916 年的第 84 卷感到不安，这本书的页面除了一个地方之外完全粘在一起，这篇文章始于第 14 页。225. 我惊讶地发现，这是一篇关于 Cornelia de Lange 综合征的文章，写于 de Lange 1933 年第一篇论文的 17 年前。作者 W. Brachmann 博士，我不知道后来的命运，当时是接受培训的年轻医生。