上皮复发性糜烂营养不良

有证据表明上皮复发性糜烂营养不良（ERED）是由染色体 10q24 上COL17A1 基因（ 113811 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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上皮复发性糜烂营养不良的特征是频繁疼痛的复发性角膜糜烂，在生命的第一个十年发病，随后频率逐渐降低，在第三个或第四个十年停止。小的灰色前间质斑点与较大的局灶性灰白色圆盘状、圆形或花环状病变相关，中央清晰，位于鲍曼层和紧邻的前间质，直径从 0.2 到 1.5 毫米不等，在临床上似乎是ERED 的诊断（Oliver 等人，2016 年）。

▼ 临床特点
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Franceschetti（1928）描述了一个连续 6 代受到影响的家庭。这种疾病在 4 至 6 岁之间变得明显。复发性溃疡也可见于黄斑和格子型经典营养不良。另见 keratitis fugax hereditaria（ 148200 ）。1958 年的一项后续调查显示，该家庭中有 40 名受影响的成员（Franceschetti 和 Klein，1961 年）。

Wales（1955）描述了 3 代受影响的人。Valle（1967）描述了一个家庭，有 6 名受影响的人，分 2 代，分 3 个兄弟姐妹。祖细胞患有 Fuchs 角膜营养不良（见136800）。

文森特等人（2009）报告了 6 名新西兰家族（06NZ-TRB1） 3 代以上受影响的个体，其早发性复发性糜烂与不寻常的前膜/斑点营养不良相关。受影响的个体在生命的第一个十年内出现角膜糜烂，大约每 2 至 3 个月发生一次。随着年龄的增长，侵蚀变得不那么频繁，并且在生命的第三个十年中似乎停止了发作。裂隙灯检查显示所有患者共有的角膜特征，包括在 Bowman 层和浅表前基质中积聚小的大小不一的离散灰白色椭圆圆形或环状混浊，通常每个角膜少于 6 个病变；基质前四分之一有许多突出的小灰色斑点，从中央角膜延伸到角膜缘；和突出的角膜神经，降低的角膜感觉在血统的老年成员中更为普遍。一些老年人报告畏光和异物感，并继续使用局部眼部润滑剂。病变出现在一般透明的半透明角膜的背景上，没有涉及更深的基质、后旋膜或内皮，也没有新血管形成。体内共聚焦显微镜证实了角膜混浊仅限于 Bowman 层和前基质。没有涉及更深的基质、后旋膜或内皮，也没有新血管形成。体内共聚焦显微镜证实了角膜混浊仅限于 Bowman 层和前基质。没有涉及更深的基质、后旋膜或内皮，也没有新血管形成。体内共聚焦显微镜证实了角膜混浊仅限于 Bowman 层和前基质。

中村等人（2012）研究了一个 4 代家庭，先前由Lohse 等人报道（1989）和Yee 等人（1997），前基膜/鲍曼膜的角膜营养不良（CD）。中村等人（2012）发现了该家族中可变表型表达的证据，包括在同一只眼睛内、同一个体内以及同一代的 2 个个体之间。在3例患者，泰尔-本克CD（的CdtB;的经典的“蜂窝”图案602082）被看见，而2和其他1眼和“地理”图案典型雷斯-圆盾CD（CDRB的呈现的蜂窝图案; 608470）在另一个。在另一名患者中，被地理区域包围的致密角膜瘢痕逐渐延伸成类似蜂窝状的精细网状网络。观察到的其他不同表型包括 1 名患者角膜表面的许多白色点状混浊，以及 2 名最年轻患者的小浅表囊泡。3 名患者的纵向观察表明，最初的地理或斑块表型发展为蜂窝状，表明存在与年龄相关的现象。洛瑟等人（1989）最初将这个家庭的 CD 诊断为 CDRB；叶等人（1997）认为这种疾病代表 CDTB。

琼森等人（2015）研究了 5 个瑞典家族，不知道是相关的，具有与 ERED 一致的表型。所有家族都起源于瑞典北部的西波的尼亚，教会记录分析确定了一个共同的祖先，与最年轻的家族成员相隔 8 代。受影响的个体在儿童时期每年会反复发作 1 至 3 次疼痛、溢泪和畏光，并在十几岁至 20 多岁时趋于减少。大多数患者在 6 至 7 岁之间出现症状，尽管 3 名患者报告发病较晚，2 名家庭成员尽管有特征性角膜变化但无症状。除了急性疼痛发作外，最初视力没有受到影响，但 95% 的 40 岁以上患者经历了不稳定的屈光度和视力受损，并伴有干燥和畏光的感觉。检查发现中央旁角膜有特征性的弥漫性上皮下混浊，有时呈网状，萨尔茨曼变性区域升高，混浊随着年龄的增长而增加。两名女性患者在研究期间出现持续性上皮缺陷，其中 1 名表现出继发性角膜新生血管。光治疗性角膜切除术（PTK）对 16 名受影响的个体进行了多年的缓解，但混浊往往会复发，近 20 年后有 2 名患者需要重复 PTK。其中1人表现出继发性角膜新生血管。光治疗性角膜切除术（PTK）对 16 名受影响的个体进行了多年的缓解，但混浊往往会复发，近 20 年后有 2 名患者需要重复 PTK。其中1人表现出继发性角膜新生血管。光治疗性角膜切除术（PTK）对 16 名受影响的个体进行了多年的缓解，但混浊往往会复发，近 20 年后有 2 名患者需要重复 PTK。

奥利弗等人（2016）报告了 4 个 ERED 家族，包括Vincent 等人先前研究的新西兰家族（06NZ-TRB1）（2009）、另一个新西兰家庭（15NZ-LED1）、一个塔斯马尼亚家庭（CDTAS1）和一个来自英国的家庭（UKOGA）。患者出现在 5 至 7 岁之间，侵蚀发作的频率随着时间的推移而减少，并在 3 至 40 岁时消退。持续症状包括异物感、畏光和视力不同程度的下降。裂隙灯活体显微镜检查的主要特征包括少量局灶性圆盘状、圆形或花圈状灰白色混浊，直径为 0.2 至 1.5 毫米，涉及鲍曼层和相邻的前基质，在相对微妙的背景上许多较小（小于 100 微米）的灰色斑点局限于基质的前 20%。间质混浊有出现并在一生中逐渐增加的趋势，但家庭成员之间存在可变表达。体内共聚焦显微镜显示明亮的高反射多形上皮内混浊，有些区域盘状混浊显示碗状上皮增厚延伸到前间质，鲍曼层和上皮下神经丛完全破坏。相邻的前基质显示细胞外基质的弥漫性积累，仅限于年轻患者的局灶性病变。60 岁以上的患者表现出针状间质混浊，影响前间质多于后间质。角膜内皮不受影响。部分区域出现盘状混浊，碗状上皮增厚延伸至前间质，Bowman层和上皮下神经丛完全破坏。相邻的前基质显示细胞外基质的弥漫性积累，仅限于年轻患者的局灶性病变。60 岁以上的患者表现出针状间质混浊，影响前间质多于后间质。角膜内皮不受影响。部分区域出现盘状混浊，碗状上皮增厚延伸至前间质，Bowman层和上皮下神经丛完全破坏。相邻的前基质显示细胞外基质的弥漫性积累，仅限于年轻患者的局灶性病变。60 岁以上的患者表现出针状间质混浊，影响前间质多于后间质。角膜内皮不受影响。60 岁以上的患者表现出针状间质混浊，影响前间质多于后间质。角膜内皮不受影响。60 岁以上的患者表现出针状间质混浊，影响前间质多于后间质。角膜内皮不受影响。

▼ 测绘
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在一个表现出具有可变表型表达的角膜营养不良的大家族中（参见临床特征），Sullivan 等人（1997）和Yee 等人（1997）报道了与染色体 10q24 的连锁。通过使用一组微卫星标记进行全基因组搜索，Yee 等人（1997）在该家族的疾病基因座和标记 D10S1239 之间的 0% 重组中获得了 4.0 的最大 2 点 lod 分数，该标记对应到 10q23-q24。使用来自 10q 的额外微卫星标记进行的测试将疾病位点置于 D10S677 和 D10S1671 之间，距离约为 12.0 cM，最大多点 lod 得分为 5.5。

Jonsson 等人使用来自扩展的瑞典谱系的 5 个受影响成员的 DNA 分离常染色体显性 ERED（2015）进行了全基因组 SNP 分析并确定了 5 个大于 1 Mb 的共享区域，最大的位于染色体 10q23.1-q24.32 上，位于rs2245310和rs10787781之间。

奥利弗等人（2016）对新西兰家族 06NZ-TRB1 的 7 个受影响成员之间保守的单倍型进行了全基因组分析，之前由Vincent 等人研究过（2009）并在 10 号染色体上确定了一个单峰，最大 lod 得分为 2.7，对应于rs1111060和rs11195400（chr10:12,576,562-112,763,135）之间的 100.14-Mb 区域。当 2 名年轻家庭成员在 10 岁时没有表现出侵蚀时，他们将 2 名年轻的家庭成员从“未知”状态回溯性地重新分配到“未受影响”状态，最高 lod 得分上升到 3.3。

▼ 分子遗传学
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在具有 ERED 的扩展瑞典谱系中，TGFBI 基因（ 601692 ）的突变和其他 12 个基因中 339 种已知的角膜营养不良相关突变均为阴性，Jonsson 等人（2015）进行了全外显子组测序并在 COL17A1 基因（T939I; 113811.0015 ）中发现了一个杂合错义突变，该突变与疾病完全分离，并且在 139 个种族匹配的对照或外显子组测序项目数据库中未发现。此外，Jonsson 等人（2015）审查了来自一个大型 4 代家庭的数据，最初由Lohse 等人研究（1989），角膜营养不良与染色体 10q23-q24 上的同一区域相关（Yee 等，1997）但之前已经排除了 COL17A1 中的突变（Sullivan 等人，2003 年）。对家族中与疾病完全分离的同义变体（G1052G; 113811.0016 ）的分析表明，它产生了一个隐蔽的剪接供体位点，导致前 RNA 剪接异常。琼森等人（2015）得出结论，该家族中的 COL17A1 相关表型与瑞典血统中观察到的 ERED 样表型一致，并表示他们不知道任何一个家族中受影响个体的任何皮肤病或其他症状。

在具有 ERED 对应到 10 号染色体的 3 代新西兰家族（06NZ-TRB1）中，Oliver 等人（2016）进行了全外显子组测序并鉴定了相同同义 COL17A1 变体 G1052G 的杂合性，该变体已被Jonsson 等人在瑞典 ERED 谱系中检测到（2015）。奥利弗等人（2016）筛选了 3 个可能与 ERED 无关的 COL17A1 突变家族，包括来自英国（UKOGA）的 1 个家族、来自新西兰的 1 个家族（15NZ-LED1）和来自塔斯马尼亚的 1 个家族（CDTAS1），并发现 COL17A1 变异所有 3 个家庭均与疾病隔离。使用侧翼微卫星标记的单倍型分析显示，所有 4 个家族中的受影响个体都存在隔离，这与创始人效应一致。奥利弗等人（2016）还检测到 DNAJC9 基因（ 611206 ）中保守残基的 D112N 取代，该基因与第一家族（06NZ-TRB1）中的疾病分离；然而，该变体在其他 3 个家族中均不存在。Oliver 等人注意到 06NZ-TRB1 家族中的疾病表现倾向于比其他家族更早的发病年龄（2016）得出结论，DNAJC9 变体对于 ERED 角膜疾病不是必需的，但不能作为疾病的修饰符排除在外。

排除研究

在一个 3 代新西兰家族（06NZ-TRB1）中，Vincent 等人分离了常染色体显性早发性复发性角膜糜烂（2009）排除了候选基因 TGFBI 和 ZEB1（ 189909 ）的突变，以及 12 个角膜营养不良相关基因的已知突变。

在一个患有角膜营养不良的 4 代家庭中，最初由Lohse 等人研究（1989） , Nakamura 等（2012）对 KRT3（ 148043 ）、KRT12（ 601687 ）和 TGFBI 基因进行了测序，但没有检测到任何突变。