后多形性角膜营养不良 1

有证据表明后多形性角膜营养不良-1（PPCD1）是由染色体 20p11 上OVOL2 基因（ 616441 ）启动子的杂合突变引起的。

▼ 说明
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后部多形性角膜营养不良（PPCD）是一种罕见的疾病，涉及角膜内皮细胞的化生和过度生长（Krafchak 等，2005）。在 PPCD 患者中，这些细胞表现为上皮形态和基因表达模式，产生异常的基底膜，有时会以增加青光眼风险的方式扩散到虹膜和附近结构。即使在同一个家庭中，症状也可以从非常具有侵略性到无症状和无进展。诊断年龄通常是在生命的第二个或第三个十年。

临床上，PPCD 的特点是在 Descemet 膜和角膜内皮水平出现囊泡、条带和多形性混浊。周边虹膜前粘连、虹膜萎缩、瞳孔外翻和斜视也可能发生。继发性青光眼或角膜水肿偶尔会导致严重的视力障碍。在超微结构检查中，角膜内皮细胞显示成纤维细胞和上皮样转化（Liskova 等人的总结，2012 年）。

后部多形性角膜营养不良的遗传异质性

其他形式的 PPCD 包括 PPCD2（ 609140 ），由染色体 1p34.3 上的 COL8A2 基因（ 120252 ）突变引起；PPCD3（ 609141 ），由染色体 10p 上的 ZEB1 基因（ 189909 ）突变引起；和 PPCD4（ 618031 ），由染色体 8q22 上的 GRHL2 基因（ 608576 ）突变引起。

▼ 临床特点
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这种情况首先由Koeppe（1916）以大疱性角膜炎的名称描述，这是一个适当的描述性名称。Schlichting（1941）在 Descemet 膜中发现凹陷、囊泡和多形混浊，在父亲和 4 岁女儿的间质最深层有混浊。Theodore（1939）报告了 3 代受影响的成员。McGee and Falls（1953）报道了一个家庭。

Maumenee（1960）检查了一个家族 3 代以上的 6 名受影响成员，该家族患有角膜内皮营养不良，Walsh（1957）此前曾报道过这种情况。

Rubenstein 和 Silverman（1968）观察了一位母亲和两个受影响的孩子。母亲和1个孩子的Descemet膜破裂，母亲患有青光眼。

皮尔斯等人（1969）报道了一个 5 代英国家庭，其中 39 人患有先天性角膜内皮营养不良。在受影响的雌性后代中注意到分离率的扭曲，受影响的雌性过多而受影响的雄性不足。无法找到生物学解释，得出的结论是性别比例扭曲是偶然发生的。角膜混浊是在出生后时期发展起来的，通常在儿童早期就已经形成。后角膜的变化，即内皮细胞数量显着减少和 Descemet 膜增厚，被认为是主要的。

柯克尼斯等人（1987）回顾了 23 名患有他们所谓的 Maumenee 先天性遗传性角膜水肿的患者，其中 6 名来自Pearce 等人报告的家庭（1969）具有常染色体显性遗传，17 个来自其他家族，具有明确的（8）或可能的（9）常染色体隐性遗传（参见 CHED；217700）。他们评论说，尽管从出生或幼儿时期开始出现明显的角膜混浊，但视力发育通常几乎没有受到损害。穿透性角膜移植术具有相对良好的手术预后，即使在晚年进行也能产生显着的视力增益。他们的经验表明，隐性形式具有较早的发病年龄和较早的就医年龄。柯克尼斯等人（1987）指出，晚期后多形性营养不良在临床和组织学上可能与 CHED 相似，并且一些权威认为 PPCD 和 CHED 代表了相同发育异常的一部分。

Heon 等人（1995）研究了一个具有后部多形性营养不良的 5 代家族，先前由Cibis 等人描述（1977）和克拉克默（1985），并确定了 21 个人具有与该疾病相关的特征性内皮异常。7 名受影响的患者在角膜移植后经组织病理学确诊。诊断年龄为 4 岁至 40 岁（平均 25 岁）。视力范围为20/20至无光感，26只眼（61%）视力低于20/40。7 名患者（33%）需要进行双侧角膜移植。在 2 次角膜移植失败后，1 只完全失明的眼睛已经变成了眼角膜。同样，具有光感视力的 2 只眼睛中有 1 只移植失败，而另一只从未接受过手术，但有严重的间质血管化与控制不佳的青光眼相关。9 名患者（42%）记录了青光眼，其中4人需要手术控制眼压。没有发现临床上未受影响的家庭成员患有青光眼。8 名患者（38%）有虹膜异常，其中 1 名患者有明显的 Schwalbe 线并伴有虹膜角膜粘连。

在一篇照片文章中，安德森等人（2001）回顾了后多形性膜性营养不良和虹膜角膜内皮综合征之间的临床和组织病理学重叠。PPCD 是双侧的，通常无症状，通常无进展性；它发生在所有年龄段，并且没有性别偏好。散发性虹膜角膜内皮综合征通常是单侧的、有症状的和进行性的；它出现在中年，多见于女性。角膜水肿、青光眼和虹膜改变在虹膜角膜内皮综合征中更常见。在 PPCD 中，内皮细胞更有可能表现出上皮样特征。作者得出结论，很难区分这两种内皮病。他们认为胚胎发生过程中的侮辱可能会导致 PPCD，而角膜发育后期的损伤可能导致虹膜角膜内皮综合征。他们还指出，单纯疱疹病毒被认为是虹膜角膜内皮综合征的原因。

格威廉等人（2005）研究了 2 个患有 PPCD 的捷克大家庭，分别有 15 和 16 名受影响的成员。第一家庭4例出现继发性青光眼，5例做过角膜移植；在第二个家庭中，7人患有继发性青光眼，4人接受了移植手术。裂隙灯检查在两个家族的受影响成员中观察到的变化包括病理性内皮、地理病变、囊泡和 Descemet 膜和内皮水平的多形性混浊。部分家庭成员表现出角膜水肿、带状角膜病变、虹膜角膜周边粘连、虹膜萎缩、瞳孔外翻和斜视。两个家庭受影响成员的视力范围从 20/20 到没有光感。格威廉等人（2005）指出捷克患者的 PPCD 的特点是继发性青光眼的比例很高，存在于 35% 的患者中，以及角膜移植手术（29%），并指出Heon 等人研究的法裔加拿大家庭（1995）还显示了高比例的继发性青光眼和角膜移植物。

耶洛尔等人（2007）检查了一个大的 5 代美国家庭的 29 名患有 PPCD 的成员，并将 10 个人归类为受影响的人。诊断基于存在 1 个或多个特征性角膜内皮变化：扇形带、周围有灰色晕圈的成簇囊泡和/或地理灰色混浊。4 名受影响的个体因视觉上显着的角膜水肿而接受了角膜移植，其中 1 名还表现出 PPCD 相关的斜视和虹膜角膜粘连，1 只眼为继发性闭角型青光眼，另一只眼为绝对性青光眼。切除的角膜纽扣的组织病理学检查（如果可用）证实了诊断。其他 6 名受影响的人没有症状，临床特征范围从几个孤立的内皮囊泡到密集分布的内皮囊泡和与轻度角膜基质水肿相关的带。一名家庭成员有孤立的角膜内皮混浊，这不是 PPCD 的典型特征，被指定为具有不确定的表型。没有一个家庭成员表现出圆锥角膜的任何特征性临床特征（见148300）。

戴维森等人（2016）重新研究了Pearce 等人最初报道的英国亲属（1969），现在包括超过 7 代的 36 名受影响的个体。患者通常从出生时就表现出溢泪和畏光症状，并在 1 岁时观察到角膜混浊。角膜移植前不存在眼内压升高或虹膜异常。目前 16 名患者的数据表明，所有人都接受了至少 1 次角膜移植或角膜移植术，以及继发性青光眼手术。此外，3 人有角膜假体，3 人接受了眼球摘除术。对 2 名年龄分别为 6 岁和 11 岁的患者进行全层角膜的组织学检查，发现 Descemet 膜薄且不规则，内皮细胞计数减少，以及 Descemet 膜后物质堆积，与轻度角膜后纤维化一致。戴维森等人（2016）还研究了来自捷克共和国西南部地区的 16 个捷克 PPCD 家系的 100 多名受影响个体，其中包括最初由Gwilliam 等人描述的 2 个家庭（2005）和Liskova 等人报告的 12 个家庭（2012）. 这些家族的受影响成员表现为角膜后表面不规则，并且通常具有局灶性混浊和异常出现细胞的地理病变。角膜内皮偶见多层。角膜后表面镜面反射的显微可视化进一步记录了角膜后表面的异常内皮细胞形态和不规则性。三分之一的患者至少有 1 只眼接受了角膜移植术，大约 30%（包括一些未接受角膜移植的患者）患有继发性青光眼。与英国亲属不同的是，捷克患者在出生时都没有角膜水肿；最早的表现是在两个 5 岁的孩子身上，这对于该队列来说是异常早的。在 75 位基因型捷克患者中，只有 6 位在 18 岁之前进行了角膜移植术。这种疾病是完全外显的，在英国亲属或捷克家庭中没有系统性关联。

▼ 病机
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Heon 等人（1995）指出，角膜内皮通常是单层细胞，在发育完成后会失去它们的有丝分裂潜力。然而，在后多形性角膜营养不良中，内皮通常是多层的，并具有上皮的其他几个特征，包括桥粒、张力丝和微绒毛的存在。这些异常细胞保留了它们分裂的能力，并延伸到小梁网，在多达 40% 的病例中导致青光眼。

吉尔索娃等人（2007）证明 PPCD 患者的异常内皮表达细胞角蛋白的混合物，其中 KRT7（ 148059 ）和 KRT19（ 148020 ）占主导地位。在 KRT 组成方面，异常的 PPCD 内皮具有简单和鳞状复层上皮的特征，具有增殖能力。吉尔索娃等人（2007）表明，KRT 表达的广谱很可能不表明内皮细胞转化为不同的上皮表型，但更可能反映了化生上皮的改良分化。

▼ 群体遗传学
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利斯科娃等人（2012）确定了来自 19 个捷克家庭的 113 名患有 PPCD 的受影响个体，他们说这是全世界报告的 PPCD 患病率最高的。与人口相关，捷克共和国每 100,000 名居民中至少有 1 人患有 PPCD。由于这种疾病相对罕见，因此怀疑有创始效应（见映射）。

▼ 测绘
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在一个有 21 名成员患有后部多形性营养不良的大家庭中，先前由Cibis 等人描述（1977）和Krachmer（1985），Heon 等人（1995）证明了与 20q 上的短串联重复多态性（STRP）标记的连锁。使用标记 D20S45 在 theta = 0.0 处观察到的最高对数值为 5.54。对 4 名受影响个体的重组事件分析表明，该疾病基因位于标记 D20S98 和 D20S108 之间的 30-cM 间隔内。

在Pearce 等人先前报道的常染色体显性先天性角膜内皮营养不良的大家族中（1969）和Kirkness 等人（1987）并认为代表 CHED 的常染色体显性形式（见217700 ），Toma 等人（1995）发现与 20 号染色体上的标记连锁。观察到的最高 lod 得分为 7.20，theta = 0.026，标记 D20S114。多点分析在 D20S48 和 D20S471 之间给出了 9.34 的最大对数值。托马等人（1995）注意到这个 2.7-cM 区域位于 PPCD 基因所在的 30-cM 区域内。对常染色体显性 CHED 和 PPCD 定位中使用的标记的细胞遗传学定位证据的分析表明，这两个基因座都位于 20 号染色体的中心区域，即 20p11.2-q11.2。作者认为 PPCD 和常染色体显性遗传形式的 CHED（所谓的“CHED1”）可能是等位基因；见术语。

阿尔达夫等人（2013）回顾了角膜内皮营养不良的遗传学。注意到来自“CHED1”家族（Pearce 等人，1969 年）的受影响个体之间的临床、组织病理学和超微结构相似性，该家族被Toma 等人定位到 20 号染色体（1995）以及对应到 20 号染色体重叠区域的 PPCD1 患者的发现，Aldave 等人（2013）指出，“CHED1”家族实际上具有 PPCD1 是最有可能的。

▼ 分子遗传学
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在一个大的英国亲属中，PPCD 对应到染色体 20p，最初由Pearce 等人报道（1969），戴维森等人（2016）进行了全基因组测序，并在 OVOL2 基因（ 616441.0001 ）的启动子内发现了一个杂合重复，该重复与家族中的疾病完全分离，并且在 209 个种族匹配的英国对照样本中未发现。在 16 个捷克 PPCD1 谱系中，包括最初由Gwilliam 等人描述的 2 个家族（2005）和Liskova 等人先前研究过的 12 个家庭（2012），戴维森等人（2016）确定了 OVOL2 启动子内 c.-370T-C 突变的杂合性（ 616441.0002）也与疾病完全分离，并且在对照中未发现。对另外 8 名具有遗传学未解决的 PPCD 的英国和捷克先证者进行筛查，揭示了 2 名英国先证者（616441.0003和616441.0004）的 OVOL2 启动子中还有 2 个突变。尽管在人类胎儿或成人角膜内皮中未观察到 OVOL2 的表达，但戴维森等人（2016）指出 OVOL2 启动子区域具有多个转录因子的结合位点，并且这些转录因子中的大多数在人角膜内皮细胞中表达。转染 HEK293 细胞的功能分析表明，4 个突变体中的每一个都显着增加了体外启动子活性。此外，戴维森等人（2016）指出 OVOL2 是已知的 PPCD3 相关 ZEB1 基因的直接抑制因子，并表明 OVOL2-ZEB1 反馈回路的失调可能与 PPCD1 的发病机制有关。

待确认的关联

有关VSX1同源框基因变异与 PPCD 之间可能关联的讨论，请参见605020.0002。

排除研究

Heon 等人通过 SSCP 分析和直接测序在具有 PPCD 的大家族中定位到 20 号染色体（1995） , Heon 等（2002）排除了 VSX1 基因中的突变。

在 PPCD 对应到 20 号染色体的 2 个捷克家庭中，Gwilliam 等人（2005）排除了候选基因 VSX1 并表明 VSX1 可能不是角膜内皮营养不良的常见原因。

在 PPCD 定位到 20 号染色体的 2 个家族中，其中排除了 VSX1 基因的突变，其中 1 个是Heon 等人最初研究的家族（1995） , Hosseini 等（2008）分析了 3 个候选基因，RBBP9（ 602908 ）、ZNF133（ 604075 ）和 SLC24A3（ 609839 ），但没有发现任何突变。

在Gwilliam 等人将 PPCD 定位到染色体 20p11.2 的 2 个捷克家族的先证者中（2005） , Liskova 等（2012）对候选基因 ZNF133 进行了测序，但未发现致病变异。此外，1 名受影响个体的致密染色体 20 CGH 分析未显示 20p12.1-p11.23 处的任何微缺失或重复。