角膜斑点营养不良

有证据表明斑点角膜营养不良是由染色体2q34上PIKFYVE 基因（ 609414 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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斑点角膜营养不良（CFD）是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，其特征是在角膜基质的所有层中散布着许多微小的点状白色斑点。通常，位于斑点之间的基质清晰，内皮、上皮、Bowman层和Descemet膜正常。患者通常无症状，视力正常，但少数患者报告有轻微畏光的感觉。CFD 中的斑点可能早在 2 岁时出现，有时甚至在出生时就出现，并且在整个生命中似乎没有显着进展。在组织学上，角膜斑点似乎对应于异常的角膜细胞，这些细胞因膜限制性胞质内囊泡而肿胀，其中包含复杂的脂质和糖胺聚糖（Kawasaki 等人的总结，2012 年）。

▼ 临床特点
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Francois 和 Neetens（1957）描述了一种常染色体显性遗传性角膜基质营养不良，其特征是在基质的各个水平出现散在的微小白色斑点，其结构从半圆形到花环状、曲线形或点状不等。其他人（例如，Gillespie 和 Covelli，1963 年；Patten 等人，1976 年）将这种疾病称为角膜遗传性斑点营养不良（法语形容词“mouchetee”）。尼科尔森等人（1977）报告了一个有 3 代受影响人的家庭，包括男性到男性的遗传，并描述了组织学、生化和超微结构的发现。

焦等人（2003）指出，角膜中的斑点可能早在 2 岁甚至是先天性就出现，但在整个生命过程中似乎不会显着进展。内皮、上皮、Bowman 层和 Descemet 膜正常。尽管 CFD 偶尔会引起轻度畏光，但患者通常无症状且视力正常。该疾病最常在常规检查中发现（Akova 等，1994）。可变表现力是一个特征（Goldberg et al., 1977），眼睛不对称参与，甚至单边非外显。

川崎等人（2012）研究了一名 63 岁的日本女性，她的右眼视力下降和视物变形 1 个月，这似乎是由于玻璃体后膜牵拉引起的暂时性局灶性视网膜脱离。眼科检查显示双侧散在角膜基质各层的小、点状、白色斑点混浊。角膜周围的混浊更为突出，但遍布整个角膜。不透明度在漫射照明下几乎不可见，但在裂隙灯照明或虹膜逆光照明下变得更加明显。她的视网膜问题在 2 周内自然改善，视力提高，表明她右眼视力下降不是由于角膜混浊所致。川崎等人（2012）指出，由于混浊的微妙性质和缺乏相关症状，该疾病可能未得到充分诊断。

▼ 测绘
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焦等人（2003）报道了 CFD 基因座与染色体 2q35 的联系。多点分析表明，在 D2S2289 和 D2S325 之间的中间点的最大对数值为 5.0。

在 10 个不相关的欧洲血统家族中，包括焦等人研究的原始 4 个家族（2003） , Li et al.（2005）将 CFD 基因座与 D2S2289 和 D2S126 两侧的 24-cM 间隔细化，包含大约 18 Mb。

▼ 分子遗传学
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李等人（2005）对 PIKFYVE 基因（ 609414 ）进行了序列分析，并在研究了 CFD 的 10 个家族中的 8 个中鉴定了错义、移码和/或蛋白质截断突变。PIKFYVE 编码的蛋白质是磷酸肌醇 3-激酶家族的成员，通过控制多泡体的形态发生和功能，调节含有溶酶体定向流体相货物的外周内体的分选和转移。CFD 患者的组织学和临床特征被认为与 PIKFYVE 的生化研究一致，该研究表明在内体分选中起作用。

在一名患有斑点角膜营养不良的 63 岁日本女性中，Kawasaki 等人（2012）确定了 PIKFYVE 基因中 4 bp 缺失的杂合性（ 609414.0003 ）。在她未受影响的姐姐或 92 名日本对照中未发现这种突变。

在 2 名患有斑点角膜营养不良的女性中，Gee 等人（2015）确定了 PIKFYVE 基因中的杂合突变：移码（ 609414.0004 ）和 2-外显子缺失（ 609414.0005 ）。