施奈德角膜营养不良

Schnyder 角膜营养不良（SCCD）是由染色体 1p36 上UBAID1 基因（ 611632 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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施奈德角膜营养不良（SCCD），也称为施奈德结晶性角膜营养不良，是一种常染色体显性遗传眼病，其特征是角膜中胆固醇和磷脂的异常沉积。随之而来的角膜混浊呈渐进性和双侧性，导致眩光和视力丧失，这被认为是由光散射引起的。患者表现出依赖于年龄的角膜混浊的特征模式，并且只有一半具有结晶性角膜胆固醇沉积物。非结晶性病变患者的表现更为微妙，仅有角膜混浊，可能难以诊断（Nickerson 等人总结，2013 年）。

▼ 临床特点
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Schnyder 角膜营养不良在生命早期开始，表现为角膜中央部分呈椭圆形或环状混浊，周边保持清晰。受累延伸至角膜缘，但通常会留下清晰的周边区域。角膜敏感是正常的。裂隙灯检查显示在混浊区域有许多未知成分的小虹彩针状闪亮晶体。混浊位于间质的前部，就在鲍曼膜的后面。上皮是正常的。Gillespie 和 Covelli（1963）报道了父子遗传。角膜在胱氨酸病中具有结晶性营养不良的外观。马尔布兰等人（1953）描述了一个家庭。卢森伯格（1967）提供了有关Fry 和 Pickett（1950）报道的家庭成员的进一步信息。混浊可能是先天性的，但进展很小。病变是双侧的，位于中央，轮廓不规则。沉积物发生在靠近鲍曼膜的前基质中，并且不规则地延伸到更深的层中。Delleman 和 Winkelman（1968）描述了 2 个家庭。在1个家庭中，6代21人受到影响，膝外翻相当一致。通过组织化学和电子显微镜检查，晶体显示为胆固醇（Garner 和 Tripathi，1972 年）。

利施等人（1986）检查了 2 个不相关的 SCCD 家族的 13 名受影响成员，其中 8 人之前曾在 1975 年和 1976 年接受过检查。所有患者的角膜改变都是双侧对称的。在 2 名患者中观察到完全结晶形式的角膜混浊，在 4 名患者中观察到完全弥漫性形式，在 7 名患者中观察到混合形式。角膜混浊从未消退，弥漫性混浊进展比结晶混浊更频繁。在穿透性角膜移植术后，结晶性和弥漫性混浊再次出现并进展。受影响个体的平均胆固醇水平高于正常水平，6 名患者有中度 IIa 异常脂蛋白血症（见143890），但 2 名患者有低 apoB（ 107730）。角膜混浊程度与血脂异常无关。利施等人（1986）得出的结论是，Schnyder 角膜营养不良仅涉及角膜脂质代谢，而不是全身性疾病。

McCarthy 等人对从临床和病理学证实的施奈德营养不良患者获得的角膜纽扣进行了定量生化分析（1994）得出结论，磷脂、未酯化的胆固醇和胆固醇酯是主要的脂质。他们认为这是角膜脂质代谢的原发疾病。

巴蒂斯蒂等人（1998）描述了一个家族，其中 SCCD 被遗传了 4 代，但是没有男性到男性的遗传实例。除了角膜营养不良外，propositus 和他的母亲还有膝外翻。提案也有智力低下和轻度小脑发育不全。神经功能障碍被认为是巧合。所有患者的血脂分析结果均正常。皮肤活检标本和成纤维细胞颗粒的超微结构研究显示含有脂质物质的膜结合球形液泡。用 filipin（一种特异性结合未酯化胆固醇的荧光探针）染色的培养成纤维细胞显示出异常的细胞质荧光物质，表明胆固醇代谢异常。

尼克森等人（2013）研究了 4 个具有共同姓氏的 6 代芬兰 SCCD 大家族，他们的祖先来自彼此相距 60 英里以内的城镇，并且共享染色体 1p36 微卫星标记和延伸到 UBIAD1 基因座的 SNP 的共同单倍型，这表明该疾病发生的可能性很高在这些家族中，由于创始人突变而发生。对受影响个体的检查表明，几乎所有人都表现出与年龄相关的特征性角膜变化。然而，在每个家族中，都有个体在疾病的临床表现上存在显着差异：在一些但不是所有受影响的成员中发现了角膜晶体，并且在一些患者的一只眼睛中仅观察到晶体。因此，具有结晶和结晶形式疾病的个体存在于一个家庭中，尼克森等人（2013 年）指出，对 1800 年代后期的家庭照片的审查显示，在Van Went 和 Wibaut（1924 年）对 SCCD 进行开创性描述之前 3 年，受影响的个体并记录了该疾病的发生。

▼ 遗传
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Gillespie 和 Covelli（1963）报道了 Schnyder 角膜营养不良的父子遗传，与常染色体显性遗传一致。

▼ 临床管理
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丁等人（1999）回顾了 50 种准分子激光光疗角膜切除术（PTK）手术，其中一些是在施奈德结晶性营养不良患者中进行的。作者得出结论，PTK 可以在很长一段时间内恢复和保留前角膜营养不良患者有用的视觉功能。尽管角膜营养不良最终可能在 PTK 后复发，但使用 PTK 成功再治疗是可能的。

▼ 测绘
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谢尔曼等人（1996）对居住在马萨诸塞州中部的 2 个患有 Schnyder 结晶性角膜营养不良的大家族进行了全基因组连锁分析；这两个家族都是瑞典-芬兰人的后裔，他们的祖先都追溯到芬兰西南海岸的同一地区；然而，每个谱系都足够大，可以孤立检测连锁。他们能够将两个家族中的 SCCD 基因分配给 1p36-p34.1。在一个谱系中，使用 D1S489 在 theta = 0.0 时的最大 lod 得分为 3.17；对于其他谱系，使用 D1S214 在 theta = 0.0 时的最大 lod 得分为 3.93。使用来自两个谱系的数据，在 D1S214 和 D1S503 之间的 7-cM 间隔中，最大多点 lod 得分为 8.04。使用相同的家庭，Shearman 等人（1996）在 D1S214 和 D1S503 之间的区间内获得了 8.48 的最大多点 lod 分数。根据单倍型分析，SCCD 基因座位于 D1S2663 和 D1S228 之间的 16-cM 间隔中。

Theendakara 等人（2004）将 SCCD 的候选区域缩小到 1.58-Mb 的 1p36 区域。在 4 个瑞典-芬恩家族中观察到一种常见的疾病单倍型，表明存在创始人效应。

奥尔等人（2007）在一个大的 5 代新斯科舍家族和一个最初来自苏格兰的核心家族中进行了连锁分析，两者都分离了常染色体显性 SCCD，并确认了染色体 1p36.3-p36.2 的连锁，最大对数得分为 8.7。

Weiss 等人通过重新分类早期用于建立 SCCD 关键区域的家族之一（2007）发现着丝粒边界扩展到 D1S2667，该区域包括 9 个额外的候选基因。

▼ 分子遗传学
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奥尔等人（2007）分析了 5 个 SCCD 家族中的 9 个候选基因，其中包括McCarthy 等人先前报道的 2 个家族（1994）和Battisti 等人（1998）分别鉴定了 UBIAD1 基因中的 5 个不同的杂合错义突变（分别参见611632.0001和611632.0003 - 611632.0006）。

通过对分离 SCCD 的 6 个家族中的 UBIAD1 基因进行 DNA 测序，Weiss 等人（2007）鉴定了 UBAID1 基因中的杂合突变（ 611632.0001 - 611632.0002 ）。

韦斯等人（2008）分析了 14 个 SCCD 家族的 30 个受影响成员和 6 个未受影响成员的 UBIAD1 基因，包括Lisch 等人先前描述的谱系“I”和“II”（1986）以及Theendakara 等人研究的系谱“8”和“10”（2004年），并在所有受影响的成员确定杂错义突变（见，例如611632.0001，611632.0002，611632.0004，611632.0007 - 611632.0009）。

在来自 4 个芬兰 6 代大家族、3 代日本家族和 4 代土耳其家族的 47 名受影响个体中，所有个体都分离了常染色体显性 SCCD，Nickerson 等人（2013）确定了 UBIAD1 基因错义突变的杂合性（G177E; 611632.0010 ）。