家族性发热性惊厥 1

与发热性发作相关的儿童癫痫发作相对常见，占儿童癫痫发作的大部分。热性惊厥被定义为婴儿期或儿童期的癫痫发作事件，通常发生在 6 个月至 6 岁之间，伴有发烧但没有任何颅内感染证据或明确的病理或外伤原因（Nabbout 等，2002）。尽管大多数患者不会发生癫痫，但与一般人群相比，有热性惊厥史的患者发生后续无热惊厥的风险要高 5 到 7 倍（Annegers 等，1987 年；Hedera 等，2006 年））。

FEB1 基因座对应到染色体 8q13-q21。

家族性热性惊厥的遗传异质性

见FEB2（602477），由染色体19p13上的HCN2基因（602781）突变引起；FEB3A（ 604403 ），由染色体2q24上的SCN1A基因（ 182389 ）突变引起；FEB4（ 604352 ），由染色体 5q14 上的 ADGRV1 基因（ 602851 ）突变引起；FEB8（ 607681 ），由染色体 5q31 上的 GABRG2 基因（ 137164 ）突变引起；和 FEB11（ 614418 ），由染色体 8q13 上的 CPA6 基因（ 609562 ）突变引起。

已经确定了几个家族性热性惊厥的基因座：参见染色体 2q24 上的FEB3B（ 613863 ）；染色体6q22 -q24 上的FEB5（ 609255 ）；染色体 18p11 上的FEB6（ 609253 ）；染色体 21q22 上的FEB7（ 611515 ）；染色体 3p24.2-p23 上的FEB9（ 611634 ）；和染色体 3q26 上的FEB10（ 612637 ）。

称为“全身性癫痫伴热性惊厥加”（GEFS+；604233 ）的表型是家族性热性惊厥的临床子集，其中受影响的个体后来发展为无热性惊厥。GEFS+ 与几个基因的突变有关。

德普雷兹等人（2009）提供了从出生第一年开始的癫痫综合征遗传学的综述，并包括一个诊断算法。

▼ 遗传
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里奇等人（1987）对通过先证者确定的 467 个核心家庭进行了复杂的分离分析。对整个数据的分析表明可以拒绝单一主要位点模型。然而，当根据先证者热性惊厥的频率对家庭进行划分时，存在显着的异质性。多基因模型在具有单次热性惊厥的先证者家族中得到了强有力的证实。在有多次热性惊厥先证者的家庭中，证据与具有几乎显性癫痫易感性的单一主要位点模型一致。

约翰逊等人（1996）对 52 名先证者进行了系统的谱系研究；其中40个（77%）每个家庭1例以上：1个家庭有10个病例，1个家庭有7个，3个家庭有6个，2个有5个，3个有4个，13个有3个，17个有2个病例。多病例家族中的遗传模式最符合常染色体显性显性降低外显率的假设。对于一些较小的家族，不能排除多基因遗传。不支持 X 连锁或线粒体遗传。外显率计算为 0.64。这些家族已被预先选择，以提高先证者的严重程度；因此，0.64 代表了对外显率上限的有用估计，并且与双胞胎研究一致。

范斯图伊文伯格等（1999）研究了 51 名至少有 1 名一级亲属受累的热性惊厥儿童与 177 名没有家族史的受累儿童的首次癫痫发作特征。没有证据表明家族性热性惊厥与初始热性惊厥的复杂特征之间存在关联。

Pal 等人在比较了 83 例（有热性惊厥的儿童和一级受累的亲属）和 101 例对照（有热性惊厥但没有家族史的儿童）的病例（2003）发现反复热性惊厥与一级家族史显着相关（优势比 = 2.1）。此外，较晚发生的无热性惊厥与反复热性惊厥孤立相关（优势比 = 3.47）。

▼ 群体遗传学
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发达国家中 2% 至 5% 的儿童在 5 岁之前会出现热性惊厥（Wallace 等人，1996 年；Nabbout 等人，2002 年）。在日本人群中，发病率高达 7%（ Bird, 1987 ）。在某些太平洋人群中，据说发病率高达 15%。大约 33% 的热性惊厥患者会发生第二次，其中 50% 会发生第三次。2% 到 7% 的出现热性惊厥的儿童在以后的生活中会发展为无热性惊厥和癫痫（Johnson 等人，1998 年）。

▼ 测绘
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华莱士等人（1996）通过连锁分析在染色体 8q13-q21 上确定了家族性热性惊厥的常染色体显性基因座，称为 FEB1。在标记 D8S553 和 D8S279 两侧的区域中，获得了 3.40 的多点 lod 分数，在不同的外显率和表型率值上最大化。假设该疾病具有 60% 的外显率和 3% 的表型率，计算 lod 分数。在华莱士等人报道的家庭中（1996），萨尔茨曼等（2012）排除了染色体 8q13 上CPA6 基因（ 609562 ）的突变。然而，萨尔茨曼等人（2012）不能排除启动子或非编码区突变的可能性，或该家族中拷贝数变异的可能性。