良性家族性新生儿癫痫 1

有证据表明良性家族性新生儿癫痫发作-1（BFNS1）是由染色体20q13上KCNQ2 基因（ 602235 ）的杂合突变引起的。

一些具有 KCNQ2 突变的患者有更严重的癫痫症，与发育性和癫痫性脑病 7（DEE7; 613720 ）一致。

▼ 说明
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良性家族性新生儿癫痫发作是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是在出生后的最初几天发生一系列癫痫发作。大多数患者在 12 个月大时自然缓解。该疾病与良性家族性婴儿癫痫发作（BFIS1; 601764 ）的区别在于发病年龄较早。

德普雷兹等人（2009）提供了从出生第一年开始的癫痫综合征遗传学的综述，并包括一个诊断算法。

良性家族性新生儿癫痫的遗传异质性

另见 BFNS2（ 121201 ），它是由染色体 8q24 上的 KCNQ3 基因（ 602232 ）的突变引起的，以及 BFNS3（ 608217 ），它与染色体 5 上的着丝粒倒位有关。有关可能的常染色体隐性形式，请参见269720。

▼ 临床特点
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Rett 和 Teubel（1964）以及Bjerre 和 Corelius（1968）报告了多个家庭的新生儿惊厥，这些惊厥在几周后自然消失，随后出现正常的精神运动发育。遗传是常染色体显性遗传。全部排除了吡哆醇依赖性。津普里希等人（2006）提供了Rett 和 Teubel（1964）报告的原始家庭的后续行动. 共有 9 名受影响的个体跨越 4 代。2 位索引患者在出生后的第三天出现了第一次癫痫发作。最初几周癫痫发作每天重复 15 到 20 次，然后缓解。癫痫发作均以短暂的全身强直姿势和紫绀开始，然后是包括面部和眼部表现在内的全身阵挛期。未观察到单侧或局灶性特征，10 次癫痫发作中有 9 次发生在睡眠期间。在童年后期，9 名受影响的个体中有 3 人出现夜间全身性强直阵挛发作；3 人中有 2 人也有简单的局灶性口面部癫痫发作。

在Carton（1978）报道的案例中，在怀孕的最后 2 个月内感觉到强烈的阵发性胎动，可能表明宫内抽搐。Herranz 和 Arce（1979）报告了一个家庭 5 代中有 13 名受影响的人。出生 40 天后未发生抽搐，除 1 外其余发育正常。

Pettit 和 Fenichel（1980）报告了一个有 5 名受影响成员的家庭。一名患者在紫绀期间死亡，其余患者的发育和神经功能正常，但 3 名患者成年后仍患有癫痫症。Tibbles（1980）描述了 3 个有良性新生儿癫痫发作的家庭，其中 2 个是男性到男性的遗传。Tibbles（1980）建议患有这种疾病的人后期发展为癫痫的风险增加。Dobrescu 和 Larbrisseau（1982）描述了一个有 12 名受影响成员的家庭，分 3 代。

佐纳纳等人（1984）报道了一个家庭，在 3 代中有 6 个受影响的个体。对其家族和 15 个先前报告的家族（共 116 名患者）的临床特征的分析揭示了典型的临床表型，在出生后 2 至 8 天开始癫痫发作，并在 1 至 6 个月内停止癫痫发作。长期神经发育结果是正常的，除了儿童期或成年期随后癫痫发作的比率增加（11%）。坎尼夫等人（1988）描述了一个有 2 代 8 人受影响的家庭。

瑞安等人（1991）报告了一个具有可变表型的受影响家庭：癫痫发作经常在 6 至 24 个月后才缓解；至少 2 名患者出现高热惊厥；4例患者出现明显的听源性癫痫发作；1 人患有顽固性癫痫，直到青春期晚期。该家族显示出与染色体 20q 的连锁。

Ronen 等人基于一个有 69 名受影响个体的亲属（1993）定义了染色体 20 连锁 BFNC 的癫痫发作特征。42% 的癫痫发作发生在第 3 天，68% 的患者在前 6 周内出现缓解。癫痫发作是短暂的和混合类型的，从强直姿势、眼部症状、呼吸暂停和其他自主神经特征开始。癫痫发作通常会发展为阵挛性运动和运动自动化。发作后状态短暂，间歇期新生儿看起来很好。发作期脑电图模式显示在发作时普遍抑制幅度。神经认知结果通常是正常的，但随后发生癫痫的风险为 16%。大多数后期癫痫为全身性强直或强直阵挛性癫痫，并引发了一些癫痫发作，这增加了一种不寻常形式的反射性癫痫的可能性。

在一个有 13 名新生儿良性惊厥的大家庭中，Berkovic 等人（1994）发现 10 名患者有新生儿惊厥，4 名有热性惊厥，其中 2 名没有新生儿惊厥。两个人后来出现了无热惊厥，其中 1 人之前没有表现出新生儿或热性惊厥。三个专性携带者没有已知的癫痫发作。作者强调了表型异质性。

巴斯等人（2005）报道了一个大的意大利家庭，其中 8 个人患有 BFNS1。第九位家庭成员患上了严重的癫痫症，与成年后的轻度智力低下和持续性神经系统问题有关；作者认为这种表型变异与 10% 到 15% 的 BFNC 个体在晚年经历癫痫发作的事实一致。遗传分析在所有 9 名成员的 KCNQ2 基因（ 602235.0009 ）中鉴定出杂合截短突变。

良性家族性新生儿癫痫发作 1 和/或肌无力

德德克等人（2001）报道了一个德国家庭，其中双胞胎姐妹患有 BFNS。两人后来都在 2 岁和 12 至 13 岁时出现严重癫痫发作，其中一些与发烧有关。两人都抱怨学龄前运动引起的肌痛，但这在青春期得到了解决。这两个女孩在童年后期也出现了肌无力，其特征是四肢、手指和脚趾的不自主运动，以及 EMG 上的自发重复放电。两人都有轻微的学习障碍。一位同父异母的姐妹在婴儿期反复出现新生儿惊厥，伴有强直和/或阵挛性肢体运动。肌无力在 3 岁时变得明显。这对双胞胎中的一个儿子在 1 岁时出现新生儿惊厥，没有神经系统异常或肌无力。然而，肌电图显示分组运动单位电位的自发放电，与肌细胞放电一致。

Wuttke 等人（2007）报道了一名 25 岁的埃及男子，患有孤立性肌无力并且没有新生儿癫痫发作史。没有癫痫家族史或周围神经过度兴奋。临床上，患者的上肢远端有永久性肌肉过度活动和手指的小幅度运动，这些都没有致残。然而，他还报告了自儿童时期运动引起的双手痉挛和 4 次运动引起的全身肌肉僵硬。EMG 显示自发的不规则放电与肌无力一致。他对瑞替加滨的治疗表现出良好的反应。

▼ 测绘
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通过与 RFLP 标记的联系，Leppert 等人（1989）证明良性新生儿癫痫的基因位于 20 号染色体上。 Malafosse 等（1992）通过证明与 6 个法国谱系中的 D20S19 和 D20S20 的联系确认了对 20q 的分配。在研究的家庭中，有几例热性惊厥。马拉福斯等人（1992）得出结论，不同的易感基因是引起热性惊厥和良性新生儿惊厥的原因。斯坦莱因等人（1992）指出 BFNS 与 EEGV1（ 130180 ）和 Fanconi anemia（FA; 227650 ）位于 20 号染色体的同一区域（20q13.2-q13.3），因为所有 3 个基因座都与 VNTR 标记 CMM6（D20S19）相关联）。

在一个具有异质性新生儿癫痫表型的家庭中，Berkovic 等人（1994）证明了与染色体 20q 的连锁（标记 CMM6 和 RMR6 的最大 lod 分数为 3.13）。

▼ 分子遗传学
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在Berkovic 等人报告的受影响的家庭成员中（1994） , Biervert 等（1998）鉴定了 KCNQ2 基因中的杂合截短突变（ 602235.0003 ）。一名突变携带者未受影响，与外显率降低一致。

在来自 6 个 BFNS 家庭的受影响成员中，Singh 等人（1998）在 KCNQ2 基因中鉴定了 6 个不同的突变（参见，例如，602235.0001 - 602235.0002）。

Dedek 等人在患有家族性新生儿惊厥和肌无力的德国家庭的受影响成员中（2001）在 KCNQ2 基因（R207W; 602235.0006 ）中发现了杂合突变。其中一名患者有孤立的肌无力，没有癫痫发作。德德克等人（2001）指出，肌肌症周围神经过度兴奋的主要病理生理机制之一是抑制外向钾电流（ Lee et al., 1998 ）。

在患有孤立性肌无力的患者中，Wuttke 等人（2007）鉴定了 KCNQ2 基因中的杂合突变（R207Q; 602235.0011 ）。

在Rett 和 Teubel（1964）报道的原始 BFNS1 家族的受影响成员中，Zimprich 等人（2006）在 KCNQ2 基因（ 602235.0010 ）中发现了杂合突变。

苍鹭等（2007）在 9 个具有良性家族性新生儿癫痫发作的不相关家族中的 4 个（44%）中发现了 KCNQ2 基因的 1 个以上外显子的 3 处缺失和 1 处重复，这些家族之前的编码或剪接位点突变检测为阴性。预计这些变化会导致单倍剂量不足。作者建议，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）应作为候选病例的二级测试策略。

▼ 细胞遗传学
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Kurahashi 等人使用多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和 FISH 分析（2009）在 22 名 BFNS1 先证者中的 4 名中发现了涉及 KCNQ2 基因的杂合多外显子缺失。缺失在家族内分离，表型是 BFNS1 的典型特征。在 2 个家族中，各自的 136.4-kb 和 171.8-kb 缺失也涉及 CHRNA4 基因（ 118504 ），它是 KCNQ2 基因的着丝粒。这 2 个家族的表型与仅有 KCNQ2 缺失的家族没有区别，并且这些患者都没有表现出夜间额叶癫痫的迹象（ 600513），这是由 CHRNA4 基因突变引起的。研究结果表明，KCNQ2 的单倍体不足是常染色体显性 BFNS1 的潜在机制。

▼ 历史
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贝克等人（1994）指出 CHRNA4 基因（ 118504 ）对应到与 BFNS1 基因座相同的 20q 区域，他们将其称为“EBN1”。他们声称在与该疾病共分离的 CHRNA4 基因中检测到一个无义突变，但这似乎是错误的，因为在 BFNS1 中已经发现了 KCNQ2 基因中的大量突变。

津普里希等人（2006）提供了 Andreas Rett（1924-1997）工作的历史视角，Andreas Rett（1924-1997）是战后奥地利的一名儿科神经学家和社会改革者，他首先描述了 BFNC，后来描述了 Rett 综合征（ 312750 ）。