远端关节畸形9 型，先天性结构性蛛形病

有证据表明先天性挛缩性蛛形纲动物（CCA）是由染色体 5q23 上编码 fibrillin-2（FBN2; 612570 ）的基因中的杂合突变引起的。

有关远端关节弯曲的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 DA1（ 108120 ）。

▼ 说明
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先天性挛缩性蛛网膜炎是一种罕见的常染色体显性结缔组织疾病，其特征是挛缩、蛛形纲、脊柱侧弯和皱巴巴的耳朵（Hecht 和 Beals，1972 年）。它与马凡综合征（ 154700 ）具有重叠特征，后者是由编码 fibrillin-1（FBN1; 134797 ）的基因突变引起的。

▼ 临床特点
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Beals 和 Hecht（1971）描述了父亲和 2 个儿子在 1 个亲属中受到影响，父亲、女儿和儿子（由不同的母亲）在第二个亲属中受到影响。他们提议将这种疾病称为“收缩性蛛形纲动物”，并进一步表明Marfan（1896）报告的患者患有这种疾病，而不是目前描述的 Marfan 综合征（ 154700 ）（Hecht 和 Beals，1972 年）。他们发现了其他几份报告，显然是同样的疾病。拜尔等人（1965）可能在一位母亲和 4 个孩子身上描述了同样的情况，一些关于联合马凡综合征和多发性关节弯曲症的报告可能是进一步的例子（例如，Reeve 等人，1960 年；金斯利-皮勒斯，1946 年）。爱泼斯坦等（1968）描述了患有结缔组织疾病的父子，其中一些特征表明马凡综合征，一些表明成骨不全。严重的脊柱后凸、全身性骨质减少、手指屈曲挛缩和异常形状的耳朵是特征之一。CCA的其他学生已经强调了异常形状（“皱巴巴”）的耳朵。根据Mirise 和 Shear（1979）的研究，Marfan 综合征的眼部和心血管并发症不会发生在挛缩性蛛形纲动物中（ Mirise 和 Shear，1979 ）。因此，正确的诊断具有预后意义。

巴斯等人（1981）在同一家族中描述了 CCA 和马凡综合征。然而，CCA 是该家族 4 代人的主要发现；除CCA外，前列腺癌的父亲还有圆锥角膜。Pyeritz（1986）描述了一些患者出现关节挛缩和耳廓改变，看似是 CCA 的特征，但严重的主动脉改变是典型的马凡综合征。Bawle 和 Quigg（1992）描述了一名黑人男性患有“皱巴巴的耳朵”畸形、脊柱侧弯和蛛形纲动物，主动脉根部扩张和晶状体异位。他们指着里夫等人的病人（1960），一名被描述为患有“马凡综合征和关节弯曲”的婴儿，右眼显示晶状体异位，尸检显示升主动脉扩张。

安德森等人（1984）报道了一个家族，其中 3 代的许多成员表现出与 CCA 一致的特征。在他们检查的 7 名受影响的人中，6 人患有二尖瓣脱垂。没有 CCA 的家庭成员没有二尖瓣脱垂。虽然没有发现主动脉根部增大，但据说一名 9 岁女孩的“主动脉直径处于正常上限”。格鲁伯等人（1978）描述了患有 CCA 的早产儿的严重二尖瓣关闭不全。Ramos Arroyo 等人审查了 4 个新家族和 29 个报告的家族（1985）表示没有遇到眼部问题和主动脉问题，但“14.7%”发生了先天性心脏缺陷。二尖瓣关闭不全是 CCA 的一个公认特征；主动脉受累仍有待记录。眼睛是否受累也不清楚。哈根等人（1990）描述了一个患有 CCA 并伴有二尖瓣关闭不全的女婴。尽管裂隙灯活体显微镜检查没有显示晶状体半脱位的证据，但婴儿的虹膜异位症显然是由前部巨眼症引起的。Langenskiold（1985）报告了他跟踪了 37 年的病例。

Currarino 和 Friedman（1986）描述了 2 名无血缘关系的严重 CCA 婴儿，他们都在出生后的第一年死亡。Cole 和 Hughes（1992）描述了一名推定为 CCA 的婴儿，其右下肢也有缺陷。维尔约恩等人（1991）在一个亚洲印度裔家庭中观察到 8 名受影响的人。I 型胶原蛋白探针（ 120150 , 120160 ）无法证明连接。

Viljoen（1994）发表了一篇综述，其中包括至少 40 个家庭，其中有 120 多名患有 CCA 的受影响成员。

CCA与马凡综合征的比较

张等人（1994）显示了人耳软骨中 fibrillin-1 和 fibrillin-2 的表达差异。他们指出，这可能解释了异常形状（即皱巴巴的）耳廓螺旋是 CCA 的标志这一事实。大多数马凡综合征患者没有异常形状的耳朵，尽管一些新生儿马凡综合征患者可能有皱巴巴的耳朵（Godfrey et al., 1995）。新生儿马凡综合征与严重致死性 CCA 之间的相似之处包括蛛形纲动物、关节挛缩和一些面部特征。重要的是，虽然两者都有导致过早死亡的严重心血管异常，但具体的心脏变化却大不相同。王等人（1996）列出新生儿马凡综合征瓣膜功能不全和主动脉根部扩张2种综合征与严重致死性CCA结构缺陷的差异；脊柱侧弯和脊椎异常主要发生在 CCA；十二指肠闭锁、食管闭锁和肠旋转不良仅见于 CCA。张等人（1995）提出 fibrillin-2 的表达在早期胚胎发生期间指导弹性纤维的组装，而 fibrillin-1 提供微纤维的主要结构（即承载）功能。

▼ 测绘
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在克隆原纤维蛋白基因（FBN1; 134797 ）时，位于 15 号染色体上的马凡综合征突变体，Lee 等人（1991）分离了第二个原纤维蛋白位点 fibrillin-2 的 cDNA（ 612570）。对 2 个 CCA 家族的研究证明了该基因座与该表型之间的联系；在 theta = 0.00 时，最大组合 lod 分数 = 4.5。为了证明连锁，使用与 FBN2 基因相关的 VNDR（可变数量二核苷酸重复）作为标记。通过原位杂交将 FBN2 基因定位到 5q23-q31。候选基因与疾病基因座之间的联系虽然具有高度暗示性，但并不构成因果关系的最终证据。然而，在这种情况下，2 个结构相关基因（FBN1 和 FBN2）和 2 个表型相关疾病（分别为马凡综合征和 CCA）之间的联系为因果关系提供了强有力的支持。在 CCA 的情况下，需要鉴定 FBN2 基因的突变以作为最终证据。

▼ 分子遗传学
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Putnam 和 Milewicz（1995）以及Wang 等人（1995）确定了 CCA 病例中 FBN2 基因的点突变。第一作者发现了钙结合 EGF 样基序（ 612570.0001 ）中的突变，第二组发现了 TGF 结合蛋白样基序（ 612570.0002 ）中的突变。

在 2 个患有 CCA 的同胞的父亲中，Putnam 等人（1997）证明了 FBN2 突变的体细胞嵌合现象。两姐妹已被Delemarre-van de Waal 等人报道（1980）. 先证者出生时有蛛形纲动物、挛缩、皱巴巴的耳朵、高度拱起的上颚和轻微的后颌畸形。从 4 岁起，她患有进行性胸腰椎侧弯，13 岁时需要手术矫正。18 岁时，她身高 173 厘米，耳朵皱巴巴，右侧耳垂，后发际线低，双侧下垂轻微，下颌轻度后缩。她的大腿上也有皮纹、轻微的鸡胸肉、蜘蛛痣，以及肘部、膝盖和手指的挛缩。超声心动图和眼科检查正常。妹妹在出生时表现出类似的发现。和姐姐一样，她的智力发育正常，但运动发育迟缓。21岁时，她身高176厘米，耳朵皱巴巴的，胸中间有轻微的脊柱侧弯，大腿上部有皮纹，蛛形纲动物和挛缩。超声心动图和眼科检查正常。双方父母都没有受到影响。普特南等人（1997）指出，导致外显子异常剪接的突变（ 612570.0005 ）是一种不寻常的改变，它破坏了上游内含子中发现的假定分支点序列中的不变 A。突变等位基因中的外显子 29 被删除。通过使用来自受影响同胞之一的成纤维细胞分析 FBN2 转录水平表明，从母亲遗传的等位基因（不含外显子剪接突变）的表达降低。在具有先前表征的突变的 CCA 细胞株中也观察到 FBN2 等位基因表达水平的这种差异，这表明突变等位基因的表达更高（Putnam 等，1995）。这些数据扩大了导致 CCA 的突变范围。普特南等人（1997）提出突变对 fibrillin-2 的影响类似于在 fibrillin-1 和马凡综合征中观察到的影响。

帕克等人（1998）在 12 个不相关的 CCA 患者细胞株中的 6 个中鉴定了 FBN2 突变。所有鉴定出的突变都聚集在基因的一个有限区域，该区域对应于 FBN1 中的区域，其中突变产生严重的先天性马凡综合征，即所谓的新生儿马凡综合征。此外，3 个已鉴定的突变发生在 FBN2 位置，与新生儿马凡综合征病例中报道的 FBN1 突变完全对应。这些突变表明这两种原纤维蛋白的中心区域在人类胚胎发生中起着关键作用。可以突变导致 CCA 的 FBN2 的有限区域也可能有助于解释与马凡综合征相比 CCA 的罕见性。

贝莱等人（2000）报道了 CCA 中的另外 2 个 FBN2 突变：外显子 26 中的C1141F（ 612570.0008 ）和外显子 29 中的C1252W（ 612570.0009 ）。与之前的病例一样，突变聚集在与 fibrillin-1 的所谓新生儿马凡综合征区域同源的 fibrillin-2 区域（FBN1; 134797 ）（ Kainulainen et al., 1994 ）。

古普塔等人（2002）指出，FBN2 中所有已鉴定的 CCA 突变都聚集在一个有限的区域，类似于 FBN1 中严重的马凡综合征突变聚集的区域，特别是在外显子 23 和 34 之间。Gupta 等人（2002）通过单链构象多态性分析和直接测序筛选了 13 名经典 CCA 患者的 FBN2 外显子 22 至 36 的突变。他们在这些患者的 FBN2 关键区域成功鉴定出 10 个新突变，表明该区域的突变检出率为 75%。这些鉴定出的 FBN2 突变都不会改变 EGF 样结构域中钙结合共有序列中的氨基酸，而许多 FBN1 突变会改变共有序列。古普塔等人（2002）回顾了 FBN2 基因中 21 种已知的 CAA 突变，以及有关先证者的可用临床信息。他们发现 21 名患者中有 3 名有主动脉根部扩张。三个人都很年轻，扩张程度似乎都处于临界状态。然而，由于缺乏对 CCA 主动脉受累自然史的了解，Gupta 等人（2002）建议所有 CCA 患者都进行超声心动图检查。他们引用了Su 等人（2000）表明大约 15% 的 CCA 患者有先天性心脏缺陷。他们的评论并不支持这一结论，而是表明先天性心脏缺陷只是这些患者的偶然发现。

▼ 命名法
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在远端关节姿势的修订和扩展分类方案中，Bamshad 等人（1996）将这种疾病称为远端关节弯曲 9 型（DA9）。

▼ 动物模型
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乔杜里等人（2001）使用位置候选方法分析了经典的小鼠突变体“Shaker-with-syndactylism”（sy）。作者证明了几个功能丧失性突变，每个都位于 Fbn2 的“新生儿区域”之外，在小鼠中引起并指，而不是在人类中引起 CCA。这些动物的耳聋是由连续的 Na-K-2Cl 协同转运蛋白基因 Slc12a2（ 600840 ）的突变引起的（Dixon 等，1999）。