间隙连接蛋白，α 3， 46 KD，复合型白内障14

间隙连接由 2 个相互作用的半通道组成，这些半通道形成相邻细胞之间的连通通道。每个半通道包含 6 个连接蛋白亚基。GJA3 是晶状体的连接蛋白，其中间隙连接维持离子和水的平衡以及晶状体的透明度和光学特性（Nielsen 等人的总结，2003 年）。

▼ 克隆与表达
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Mackay 等人使用基于大鼠 cDNA 序列的引物（1999）扩增了人类 GJA3 的基因组克隆。推导出的 435 个氨基酸的蛋白质的计算分子量为 47.4 kD。它有 4 个 N 端跨膜结构域和 2 个细胞外环。N和C末端都是细胞质的。GJA3 与大鼠蛋白具有约 70% 的同一性，在跨膜结构域和细胞外环中具有最高的同一性。

▼ 测绘
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Willecke 等人在对一组人-小鼠体细胞杂交体的 Southern 分析中使用大鼠 cDNA 探针（1990）将 GJA3 基因（他们称为 CX46 ）分配到 13 号染色体。因此，GJB2 基因（ 121011 ）或 CX26 和 CX46 都对应到 13 号染色体。Hsieh等（1991）还通过在 Southern 过滤器上探测体细胞杂交 DNA，将 GJA3 基因定位到 13 号染色体，可能靠近 GJB2 基因。通过类似的方法，他们将小鼠中的基因定位到 14 号染色体（也与小鼠 5 号染色体进行了杂交。）通过同位素原位杂交，Mignon 等人（1996）将 GJA3 基因定位到 13q11-q12 并确认分配给小鼠 14 号染色体。

▼ 基因功能
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Nielsen 等人使用免疫共沉淀分析（2003）发现 Cx46 和 Cx50（GJA8；600897）与小鼠晶状体纤维细胞中的紧密连接蛋白 Zo1（TJP1；601009）相互作用。突变分析显示 Zo1 的第二个 PDZ 域与 Cx46 和 Cx50 的 C 端异亮氨酸进行交互。

▼ 分子遗传学
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在 2 个不相关家族的受影响成员中，常染色体显性带状粉状白内障对应到染色体 13q 的同一区域（CTRCT14; 601885 ），Mackay 等人（1999）确定了 GJA3 基因中错义突变和 1-bp 插入的杂合性（分别为121015.0001和121015.0002）。

在具有常染色体显性遗传带状粉状白内障的澳大利亚大谱系中，Burdon 等人（2004）在 GJA3 基因中发现了一个杂合突变（R76H; 121015.0004 ），该突变与疾病分离并且在 100 条对照染色体中未发现。该家族的六名未受影响的成员也携带了该突变，表明外显不完全。

在一个患有核性粉状白内障的 5 代中国大家庭中，Li 等人（2004）在 GJA3 基因（N188T; 121015.0005 ）中发现了一个杂合错义突变，该突变与疾病分离并且在 100 个不相关的对照中没有发现。

在一个分离常染色体显性核粉状白内障和后极性白内障的大型 4 代中国家庭中，Yao 等人（2011）对 GJA3 基因进行了测序，并确定了所有受影响个体的错义突变（G2D；121015.0006 ）的杂合性。功能分析表明，与野生型 GJA3 不同，G2D 突变体无法有效地形成间隙连接斑块，改变半通道通透性，并导致细胞凋亡。

在一个 4 代中国大家庭的受影响成员中，核珊瑚状白内障对应到染色体 13q，Zhang 等人（2012）确定了 GJA3 基因错义突变的杂合性（N188I; 121015.0007 ）。张等人（2012）指出 GJA3 基因中有 17 种不同的突变；注意到在晶状体混浊的形态和位置方面观察到的家族间和家族内差异，他们认为这些差异可能是由于背景环境和/或修饰基因的相互作用。

在一个患有胚胎性核性白内障的中国 3 代家庭中，Wang 和 Zhu（2012）筛选了 8 个结晶基因和 2 个连接蛋白基因，并确定了 GJA3 基因（F206I; 121015.0008）的错义突变的杂合性，该错义突变与疾病分离，在110 个种族匹配的对照。

在一个 5 代的中国大家庭中，24 名成员患有科波克样白内障，定位到染色体 13q12.11，Zhang 等人（2012）在 GJA3 基因（G143R; 121015.0009 ）中发现了一个与疾病分离的杂合错义突变。在 22 名未受影响的家庭成员或 100 名不相关的对照中未发现该突变。

▼ 动物模型
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为了确定 α-3 连接蛋白在体内的具体作用，Gong 等人（1997）生产的小鼠具有 GJA3 基因的靶向破坏。被破坏基因杂合或纯合的小鼠是有活力的和可育的，并且晶状体形成和分化的早期阶段看起来是正常的。后来，被破坏基因纯合子的小鼠出现了与晶状体蛋白水解有关的核白内障。龚等人的研究（1997）通过为晶状体膜和细胞质蛋白的正确组织提供细胞-细胞信号通路或结构成分，确定了间隙连接在维持正常晶状体透明度方面的重要性。

White（2002）的目标是通过基因敲入将 Cx50 替换为 Cx46。这种替换纠正了细胞分化的缺陷并预防了白内障，但没有恢复正常生长。White（2002）得出结论，细胞生长需要 Cx50 的内在特性，而 Cx46 对通信的非特异性恢复维持分化。

张等人（2002）将常染色体半显性白内障（Lop10）突变（ Runge et al., 1992 ）对应到小鼠染色体 3，并在 Gja8 中鉴定了 gly22-to-arg（G22R）突变。α-8 G22R 亚型是 α-8 的功能丧失突变体，也是在体内减少 α-3 连接蛋白磷酸化形式的显性突变。与 Lop10 小鼠相比，Lop10 和 Gja3-tm1（α-3 -/-）小鼠（Gong 等，1997）之间的双突变后代表现出相对正常的晶状体皮质纤维。作者得出结论，内源性 α-3 连接蛋白的功能障碍因此是 Lop10 小鼠细胞表型的部分原因。

▼ 等位基因变体（ 9 精选示例）：
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.0001 白内障 14，带状粉状
GJA3、ASN63SER
Mackay 等将常染色体显性带状粉状白内障（CTRCT14; 601885 ）定位到染色体 13q的家族中受影响的成员（1999）在 GJA3 基因产物中发现了一个杂合的 asn63-to-ser（N63S）错义突变。

.0002 白内障 14，带状粉状
GJA3, 1-BP INS, 1137C
Mackay 等将常染色体显性带状粉状白内障（CTRCT14; 601885 ）定位到染色体 13q的家族中受影响的成员（1999）确定了在 GJA3 基因的核苷酸 1137 处插入 C 的杂合性，导致密码子 380 处的移码。

米洛等人（2005）报道，这种移码导致 CX46 蛋白在密码子 380 处开始具有 87 个异常 C 端氨基酸。膜。FF 基序向 AA 的突变恢复了 CX46 对转染的 HeLa 细胞的同位膜的靶向和非洲爪蟾卵母细胞的连接电导。

.0003 白内障 14，带状粉状
GJA3, PRO187LEU
在威尔士研究的患有常染色体显性先天性白内障（CTRCT14; 601885 ）的 4 代白人家庭的受影响成员中，Rees 等人（2000）确定了 GJA3 基因中 560C-T 转换的杂合性，导致 pro187 到 leu（P187L）取代。

.0004 白内障 14，带状粉状
GJA3, ARG76HIS
Burdon 等人在 21 名患有常染色体显性带状粉状白内障（CTRCT14; 601885 ）的澳大利亚系谱中受影响的成员（2004）确定了 GJA3 基因中 227G-A 转换的杂合性，导致保守残基处的 arg76 到 His（R76H）取代。该突变在 100 条对照染色体中未发现，也在 6 个未受影响的家庭成员中发现，表明外显不完全。

.0005 白内障 14，核粉
GJA3、ASN188THR
在分离常染色体显性核粉状白内障（CTRCT14; 601885 ）的5 代中国大家族的 12 名受影响成员中，Li 等人（2004）确定了 GJA3 基因中 563A-C 颠换的杂合性，导致第二个细胞外环中的 asn188 到 thr（N188T）取代。在未受影响的家庭成员或 100 个不相关的对照中未发现该突变。

.0006 白内障 14，核粉状和后极
GJA3、GLY2ASP
在一个 4 代中国大家族的 20 名受影响的成员中，常染色体显性显性核粉状白内障和后极白内障（CTRCT14; 601885 ），Yao 等人（2011）确定了 GJA 基因外显子 2 中 5G-A 转变的杂合性，导致高度保守的残基处的 gly2-to-asp（G2D）取代。HeLa 细胞中的转染研究表明，与野生型 GJA3 不同，G2D 突变体无法有效地形成间隙连接斑块，改变半通道通透性，并导致细胞凋亡。

.0007 白内障 14，核珊瑚虫
GJA3, ASN188ILE
在患有核珊瑚状白内障（CTRCT14; 601885 ）的4 代中国大家庭的受影响成员中，Zhang 等人（2012）确定了 GJA3 基因中 563A-T 颠换的杂合性，导致第二个细胞外环结构域中的 asn188-to-ile（N188I）取代，预计会导致显着的二级结构变化，从而干扰正确折叠。在未受影响的家庭成员或 100 个不相关的对照中未发现该突变。

.0008 白内障 14，胚胎核
GJA3、PHE206ILE
在患有胚胎性核性白内障（CTRCT14; 601885 ）的中国 3 代家族的受影响成员中，Wang 和 Zhu（2012）鉴定了 GJA3 基因中 616T-A 颠换的杂合性，导致 phe206 到 ile（F206I）在第四个跨膜结构域中高度保守的残基处被取代。在未受影响的家庭成员或 110 名种族匹配的对照中未发现该突变。

.0009 白内障 14, COPACK-LIKE
GJA3, GLY143ARG
在 24 名患有科波克样白内障的 5 代中国大家庭（CTRCT14; 601885 ）中，Zhang 等人（2012）确定了 GJA3 基因外显子 2 中 427G-A 转换的杂合性，导致细胞质环结构域中高度保守的残基发生 gly143 到 arg（G143R）取代。在 22 名未受影响的家庭成员或 100 名不相关的对照中未发现该突变。