间隙连接蛋白，α-1，43 KD，房室间隔缺损3

GJA1 基因编码连接蛋白 43（Cx43），这是最丰富的连接蛋白之一。Cxs 是一个跨膜蛋白家族，分子量从 26 到 60 kD；Cx43 的分子量为 43 kD。在脊椎动物中，Cxs 是间隙连接通道的构建块，间隙连接通道是连接 2 个相邻细胞的细胞质的细胞间通道。GJ 通道由 2 个半通道组成，每个半通道由 6 个 Cx 蛋白组成，并由每个耦合的细胞传递。Cx43 普遍存在于人体的许多组织和细胞中（De Bock 等人的总结，2013 年）。

▼ 克隆与表达
------
连接蛋白基因家族的两个成员，连接蛋白 43 和 32（GJB1；304040 ），分别在心脏和肝脏中大量表达。李等人（1995）证明大鼠的 GAP43 样免疫反应性主要存在于交感神经和感觉神经纤维以及血管周围神经末梢。该肽主要在感觉和肾上腺素能轴突中轴突转移。

通过免疫荧光和相差显微镜，Lee 等人（1992）在探测 CX43 和 CX26 时检测到正常乳腺上皮细胞的类似标记。两种连接蛋白都显示出弥漫性细胞内染色和点状分布，通常对应于细胞 - 细胞接触的区域。乳腺肿瘤上皮细胞不表达任一连接蛋白。

卡巴等人（2001）指出心肌细胞通过间隙连接进行电耦合。胚胎小鼠和人胎心脏的免疫组织化学染色将 CX43 定位在发育中的心室的小梁层中，右侧染色更强。在成人心室中，CX43 在心外膜方面表达。

通过免疫组织化学和蛋白质印迹分析，Arishima 等人（2002）在帽细胞层、帽细胞簇和蛛网膜绒毛的中央核心中检测到 CX26 和 CX43。纤维囊中的表达较弱。在脑膜瘤中，连接蛋白在脑膜上皮瘤区强表达，在纤维区弱表达。两者均未在血管外皮细胞瘤中表达。CX26 和 CX43 分布在蛛网膜绒毛和脑膜瘤的细胞膜上，表观分子质量分别为 26 kD 和 42 至 47 kD。

索尔等人（2003）指出小鼠和人 CX43 具有 97% 的氨基酸同一性。Northern 印迹分析检测到 3.0-kb CX43 转录本在小鼠和人类中的可变表达，在心脏中表达最高。

▼ 测绘
------
Willecke 等人在对一组人-小鼠体细胞杂交体的 Southern 分析中使用大鼠 cDNA 探针（1990）将 CX43 基因（也用符号 GJA1 ）分配给 6q14-qter。缺乏内含子的 connexin-43 假基因位于人 5 号染色体上。通过 PCR 和杂交对体细胞杂种进行分析，Fishman 等人（1991）将心脏连接蛋白 43（GJA1）的基因定位到 6 号染色体。一个假基因，符号 GJA1P，被分配到 5 号染色体。 GJA1 和肝脏连接蛋白基因 GJB1 的结构非常相似，表明它们是产生的来自一个单一的祖先。通过对体细胞杂种的研究，Hsieh 等人（1991）将 GJA1 基因定位到 6p21.1-q24.1。科科斯等人（1993）通过研究人类/啮齿动物体细胞混合作图面板，将分配范围缩小到 6q21-q23.2。

通过对大鼠/小鼠体细胞杂交体的研究，Hsieh 等人（1991）将小鼠中的相应基因分配到 10 号染色体。

▼ 基因功能
------
为了确定连接蛋白 43 功能的分子基础，Fishman 等人（1991）使用定点诱变产生具有缩短的细胞质尾部结构域的人连接蛋白 43 的突变 cDNA。结果表明，细胞质尾部结构域是间隙连接通道单一电导事件的重要决定因素，但不是它们的电压依赖性。

使用染料转移来检测功能间隙连接的存在，Lee 等人（1992）确定表达 CX26（ 121011 ）和 CX43 的正常乳腺上皮细胞，而不是不表达它们的肿瘤细胞，含有功能性间隙连接。在同步细胞中，CX26 的表达受细胞周期的调节，在 G1 和 S 期间表现出中度表达，在 S 和 G2 后期表现出强烈的上调。CX43 在整个细胞周期中以均匀的低水平组成型表达。佛波酯诱导乳腺肿瘤上皮细胞中 2 个 CX26 转录物的再表达，但不诱导 CX43 的再表达。

淋巴细胞从循环到组织的迁移涉及许多粘附分子和新分子的表达。间隙连接促进细胞间粘附并提供直接细胞间通讯的途径。奥维多-奥尔塔等人（2000）指出 GJA1 在许多淋巴器官中表达。通过 RT-PCR、蛋白质印迹和流式细胞术分析，他们发现淋巴细胞表达 GJA1 和 GJA5（ 121013 ），但不表达 GJB2（ 121011 ）、GJB1（ 304040 ）、GJA4（ 121012 ）或 GJA7（ 60865 ））; GJA5 表达仅限于扁桃体 T 和 B 淋巴细胞。流式细胞术分析表明，在促有丝分裂刺激后 GJA1 和 GJA5 表达增加。细胞外连接蛋白模拟肽阻断了淋巴细胞亚群之间的染料转移，间隙连接抑制剂降低了共培养的 T 和 B 淋巴细胞中 IgM 的产生。结果确定间隙连接蛋白是调节免疫反应的重要细胞表面成分。

蔡等人（2003）指出，CX43、CX45（GJA7）和 CX37（GJA4）的表达已被证明可以反映动物研究中黄素化卵泡的阶段和成熟度。他们发现这些连接蛋白在来自人类排卵前卵泡的大多数颗粒细胞中表达。在大于 5.5 mL 的受刺激卵泡中表达突然下降。只有 CX43 的表达才能预测更好的体外受精预后。

伯丁和Schier（2000）综述会聚并在小鸡，小鼠，蛙左右轴形成发散机制，斑马鱼和突变在EBAF作用（601877），ACVR2B（602730），ZIC3（300265），和connexin- 43 在人类中。

奈森等人（2005）证明，除非强加 3 维结构，否则分子量高达约 1,800 的肽会通过间隙连接在细胞间扩散。这种细胞间肽转移导致细胞毒性 T 细胞识别相邻的、无辜的旁观者细胞以及激活的单核细胞。由于高胞质肽酶活性，间隙连接介导的肽转移仅限于少数偶联细胞。奈森等人（2005）提出了一种用于交叉呈递的抗原获取机制，该机制耦合了 2 个相邻细胞的抗原呈递系统并在大多数肿瘤中丢失：间隙连接介导的细胞间肽偶联由旁观者 MHC I 类分子呈递，并转移到专职抗原呈递细胞进行交叉引发.

Akiyama 等人使用免疫共沉淀实验（2005）表明 CIP150（ 610354 ）与 GJA1 相互作用。GJA1 缺失构建体用于将 CIP150-GJA1 相互作用域对应到 GJA1 的氨基酸 227 至 242。GJA1 的这种相互作用域对于 GJA1 的磷酸化、定位到细胞-细胞接触和染料转移活性也是必要的。当使用 RNA 干扰抑制 CIP150 的表达时，GJA1 不会定位于间隙连接斑块，并且间隙连接染料转移活性显着降低。

Parthasarathi 等人使用光解解笼锁方法诱导大鼠肺泡毛细血管靶向内皮细胞中 Ca（2+）水平的局灶性增加（2006）观察到 Ca（2+）水平在距离目标部位达 150 微米的血管位置增加，表明 Ca（2+）从毛细血管传导到相邻血管。在 Cx43 -/- 小鼠肺或用 Cx43 肽抑制剂预处理的大鼠肺中没有明显的这种传导，这提供了肺毛细血管床中内皮间 Ca（2+）传导是由含 CX43 的间隙连接介导的证据。毛细血管中 Ca（2+）水平的增加导致白细胞粘附受体 P-选择素（SELP; 173610 ）的促炎激活）在小静脉中；Cx43 的肽抑制剂完全阻断凝血酶诱导的微血管通透性增加。Parthasarathi 等（2006）得出结论，CX43 介导的间隙连接作为促炎信号在肺毛细血管床中遗传的管道。

埃利亚斯等人（2007）表明间隙连接亚基 CX26 和 CX43 在径向纤维和迁移神经元之间的接触点表达，并且 CX26 或 CX43 的急性下调会损害神经元向皮质板的迁移。出乎意料的是，间隙连接不会通过以经典方式起作用来介导神经元迁移，从而为细胞间通讯提供水通道。相反，间隙连接提供与内部细胞骨架相互作用的动态粘附接触，以实现沿径向纤维的领先过程稳定以及随后的细胞核易位。埃利亚斯等人（2007）得出结论，间隙连接粘连是神经胶质引导的神经元迁移所必需的。

牛津等（2007）使用 RNA 沉默来降低新生大鼠心肌细胞和心外膜细胞中亲斑蛋白-2（PKP2; 602861 ）的表达，发现 PKP2 表达的丧失导致总 CX43 表达降低，CX43 显着重新分布到细胞内空间，以及细胞间染料耦合的减少。单独的实验表明 PKP2 和 CX43 是常见大分子复合物的一部分；总之，结果支持分子串扰介导桥粒破坏后间隙连接重塑的概念。

罗尔等人（2007）表明在心肌梗塞中移植胚胎心肌细胞可以防止小鼠室性心动过速的诱导。植入胚胎心肌细胞，而不是骨骼肌细胞、骨髓细胞或心脏肌成纤维细胞，显着降低了体内起搏诱发的室性快速性心律失常的发生率。胚胎心肌细胞移植导致周围心肌和梗塞区域之间的电耦合得到改善，并且在体内窦房心脏激活过程中，来自表达基因编码钙离子指示剂的移植胚胎心肌细胞的钙离子信号可能被夹带。胚胎心肌细胞移植物还增加了传导速度并降低了梗塞内传导阻滞的发生率。室性心动过速保护严重依赖于间隙连接蛋白 connexin-43 的表达：通过基因工程表达 Cx43 的骨骼肌成肌细胞赋予了与胚胎心肌细胞类似的保护，以防止诱导性室性心动过速。因此，罗尔等人（2007）得出的结论是，植入表达 Cx43 的肌细胞有可能通过增加细胞间耦合来减少危及生命的梗塞后心律失常，这表明基于心脏细胞的治疗采用自体策略。

Westphalen 等人使用原位实时肺泡成像（2014）表明，附着在肺泡壁上的一部分肺泡巨噬细胞与上皮形成含有 CX43 的间隙连接通道。在脂多糖（LPS）诱导的炎症过程中，肺泡巨噬细胞保持不动并附着在肺泡上，它们通过同步的 Ca（2+）波建立了互通，使用上皮细胞作为传导通路。相互交流是免疫抑制的，涉及 AKT 的 Ca（2+）依赖性激活（参见164730），因为 CX43 的肺泡巨噬细胞特异性敲除增强了支气管肺泡灌洗液中的肺泡中性粒细胞募集和促炎细胞因子的分泌。威斯特法伦等（2014）得出的结论是，他们的结果表明了一种新的免疫调节过程，其中一部分附着在肺泡上的巨噬细胞相互交流免疫抑制信号以减少内毒素诱导的肺部炎症。

▼ 分子遗传学
------
左心发育不全综合征 1

在一项盲法研究中，Dasgupta 等人（2001）使用变性梯度凝胶电泳分析了 46 名对照和 20 名心脏移植受者中的 GJA1 基因，以显示正常和突变的 DNA，然后分别对其进行测序。在 8 名左心发育不全综合征（HLHS1；241550 ）和 1 名房室管缺陷（AVSD3；600309 ）儿童中，他们确定了 4 个相同的替换：2 个错义突变（R362Q，121014.0011；R376Q，120121）和 2 个多态性。所有 4 个替换都与 GJA1 假基因的核苷酸序列相同，表明存在非法重组的可能性。体外磷酸化研究的结果表明，精氨酸 362 和 376 的缺失完全消除了 GJA1 通道调节域中的磷酸化。

眼齿指发育不良

眼齿指发育不良（ODDD; 164200 ）是一种常染色体显性遗传疾病，具有高外显率、家族内和家族间表型变异性，以及散发病例中高龄的父亲。该综合征表现为颅面（眼、鼻和牙）和肢体畸形、痉挛性截瘫和神经变性。并指III型（186100）和传导性耳聋在某些情况下会发生，心脏异常很少见。帕兹内卡斯等人（2003）研究了 17 个眼齿指发育不良的家庭，发现所有受影响成员的 GJA1 基因突变。检测到 16 个不同的错义突变和 1 个密码子重复（参见，例如，121014.0003 - 121014.0007）。这些突变可能会导致通道错误组装或改变通道传导特性。突变分析支持临床观察，即 ODDD 是完全外显的，因为所有突变携带者都表现出颅面和肢体畸形。对于在多重家族中分离的所有突变，观察到主要表型特征的家族内变异性。其他人报道的 Gja1 突变动物的表达模式和表型特征被认为与眼齿指发育不良的多效性临床表现相一致。

理查森等人（2006）在GJA1基因（无义突变纯合性标识121014.0016与ODDD的常染色体隐性形式（2个姐妹）257850）。

帕兹内卡斯等人（2009）报告了 28 名 ODDD 患者的 18 种新 GJA1 突变，并回顾了 GJA1 中的 62 种已知突变以及来自 54 个基因分型家族的 177 名受影响个体的可用表型信息。作者指出，在每个定义的蛋白质结构域中都发现了 CX43 改变，并且大多数（85%）发生在蛋白质的前半部分，在氨基酸 192 之前。大多数（85%）突变是显性错义导致 ODDD 的突变；8个是反复突变，每个不超过5个，有10个氨基酸密码子发现2或3个不同的突变。帕兹内卡斯等人（2009）注意到即使在具有相同突变的家庭成员中也会发生表型变异，并指出进行基因型/表型相关很困难，因为没有主要突变，并且突变在大多数蛋白质结构域中平均分布。

在 4 个患有 ODDD 和淋巴水肿的家庭成员中，Brice 等人（2013）确定了 GJA1 基因错义突变的杂合性（K206R; 121014.0022 ）。在未受影响的家庭成员或 600 名对照中未发现突变。布莱斯等人（2013）指出，相关基因 GJC2（ 608803 ）的突变与 4 肢水肿（ 613480 ）相关，在淋巴闪烁显像上具有类似的模式。

并指III型

理查森等人（2004）描述了 GJA1 基因中的 10 个突变，其中 7 个是新的，使报告的 GJA1 突变数量达到 24 个。除了 1 个突变外，所有突变都导致在连接蛋白 43 的 N 端三分之二处引入了错义变化，突出了该蛋白质区域的功能重要性。这些突变之一，gly143 到 ser（G143S；121014.0008），发生在一个家族中，该家族表现出 III 型并指，但不表现出通常与 ODDD 相关的眼科、骨骼或牙科表现。

Gabriel 等人2 例具有典型的 ODDD 特征和视神经和视网膜发育不良的附加特征以及 1 例睫状体囊肿（2011）鉴定了 GJA1 基因中的杂合突变（ 121014.0019 - 121014.0020 ）。

颅骨干骺端发育不良，常染色体隐性遗传

Hu 等人在患有常染色体隐性颅骨干骺端发育不良（CMDR; 218400 ）的 3 个无关近亲家族的受影响成员以及散发性 CMD 患者中（2013）确定了 GJA1 基因错义突变的纯合性（ 121014.0021 ）。该突变在每个家族中与疾病分离，在 dbSNP、HGMD、1000 Genomes Project 或 NHLBI Exome Sequencing Project 数据库中均未发现。

掌跖角化病和先天性脱发 1

在来自 2 个中国家庭的 3 名掌跖角化病和先天性脱发-1（PPKCA1; 104100 ）患者中，Wang 等人（2015）确定了 GJA1 基因错义突变的杂合性（G8V; 121014.0023 ）。该突变在两个家族中都与疾病分离，并且在 212 名种族匹配的对照中未发现。在转染的 HEK293 细胞中的膜片钳研究证明了 G8V 半通道的功能获得效应。

变异性红斑角化病和 Progressiva 3

通过对 3 名不相关的变异性红斑角皮病患者进行外显子组测序（参见 EKVP3；617525），Boyden 等人（2015）确定了 GJA1 基因 E227D（ 121014.0024 ）和 A44V（ 121014.0025 ）中2 个从头错义突变的杂合性。这些突变不存在于任何可用的未受影响的父母（收养 1 名患者）、大约 2,500 个对照外显子组或人类遗传变异的公共数据库中。患者皮肤和转染的 HeLa 细胞的免疫染色表明，与野生型连接蛋白 43（CX43）相比，突变体 CX43 没有定位到膜上，但似乎保留在高尔基体中。

待确认的关联

Connexin-43 是心脏间隙连接的主要蛋白质，间隙连接被认为在心脏同步收缩和胚胎发育中起关键作用。CX43 是几种调节心肌细胞-细胞偶联的蛋白激酶的靶点。Britz-Cunningham 等人（1995）假设改变对这种调节至关重要的位点的突变会导致心脏的功能或发育异常。在 25 名正常受试者和 30 名患有各种类型先天性心脏病的儿童中的 23 名中，他们没有发现连接蛋白 43 中的氨基酸取代。所有 6 名患有包括复杂心脏畸形在内的综合征的儿童都有一个或多个可磷酸化的丝氨酸或苏氨酸残基的替代。在这 4 个孩子中，Britz-Cunningham 等人（1995）发现了 2 个孤立的突变，提示常染色体隐性遗传。其中五个孩子的第 364 位用脯氨酸替代了丝氨酸。

在 15 名散发性偏侧缺陷患者和 3 名家族性偏侧缺陷患者中，Casey 和 Ballabio（1995）对编码细胞质尾的 CX43 区域进行了扩增和测序。他们表示，Britz-Cunningham 等人报告的所有核苷酸都是如此（1995）包含在基因的这一部分中。具有家族性偏侧缺陷的患者来自具有明显常染色体显性遗传特征的亲属。Casey 和 Ballabio（1995）在所研究的任何患者中未检测到编码序列中的碱基变化。具体而言，Britz-Cunningham 等人报告的碱基替换均未发生（1995），包括 ser364 到 pro 突变，被确定。斯普利特等人（1995）同样对 12 名具有侧向性缺陷的患者 CX43 基因的末端 500 个碱基对进行了测序，并且没有检测到Britz-Cunningham 等人发现的任何突变（1995）或任何其他突变。一名患者的同胞患病，其中 5 名来自巴基斯坦近亲繁殖，父母是近亲，这可能导致常染色体隐性缺陷。在他们对前一封信的回复中，弗莱彻等人（1995）指出，在他们之前的研究中（即Britz-Cunningham et al.（1995）），除了 1 名 ser364-to-pro 替代的孩子之外，所有孩子都患有多脾或无脾以及肺闭锁或狭窄。他们指出，鉴于在具有 CX43 基因“敲除”的小鼠中一直发现肺闭锁这一事实，后 2 个特征可能很重要（Reaume 等，1995）。此外，肺流出道的形成涉及表达高水平连接蛋白 43 的神经嵴组织。

几个小组未能在异位患者中发现 CX43 突变。格比亚等人（1996）共研究了 38 例散发性和家族性异位性病例，未发现 CX43 突变。彭曼斯普利特等（1997）在英国地区儿科心脏病中心就诊的 48 名内脏心房异位患者中没有发现突变。德布鲁斯等人（1997）筛选了 CX43 基因的完整编码序列和直接侧翼序列，这些序列在选定的 25 名患者（19 个家族性病例）中进行，这些患者具有多种偏侧化缺陷和心血管畸形。他们在 1 名患者的 3-prime 非翻译区仅检测到单个 bp 插入。为了测试CX43基因其他部分突变的可能性，该基因位于6号染色体的物理图谱上，并对侧翼多态性标记进行了基因分型。单倍型分析排除了几乎所有单侧化缺陷家族性病例中的 CX43 基因位点。因此，Debrus 等人的结果（1997）不支持该基因与人类常染色体隐性侧化缺陷有关的建议。根据之前 3 份报告和他们自己的 11 名患者的分析，Toth 等人（1998）得出的结论是，' Britz-Cunningham 等人报告的结果越来越有可能（1995）是实验室人工制品。共有 78 例杂合病例，其中在包含Britz-Cunningham 等人报道的所有核苷酸变化的 200 个碱基对中没有发现 CX43 突变（1995）。有关X 连锁内脏异位性的讨论，请参见306955。

连接蛋白基因家族的 4 个成员中的突变已被证明是耳聋的不同遗传形式的基础，包括 CX26（GJB2）、CX31（GJB3；603324 ）、CX30（GJB6；604418 ）和 CX32（GJB1）。虽然刘等人（2001）报道 GJA1 的改变在非裔美国人中引起了一种常见形式的耳聋（ 607197 ），并在 26 名非裔美国先证者中的 4 名中发现了 2 种不同的突变（leu11 变为 phe，val24 变为 ala），Paznekas 等人（2003）引用了Liu 等人论文的资深作者的个人通信（2001）表明这 2 个突变实际上涉及 5 号染色体上的连接蛋白 43 的假基因。

▼ 基因型/表型相关性
------
在一个患有 ODDD 和掌跖角化病的荷兰亲属中，van Steensel 等人（2005）在 GJA1 基因（ 121014.0010 ）中发现了一个 2 bp 的缺失。作者表示，这是第一个报道的影响 C 端环的突变，并认为该突变可能解释了皮肤症状的存在。

弗里堡等人（2007）报道了另一名患有 ODDD 和手掌角化过度症的荷兰女性，其中 GJA1 基因（ 121014.0015 ）有 2 bp 缺失，导致蛋白质截断和 C 端结构域的重要部分缺失。研究结果表明，明显的掌跖角化病与截断 GJA1 蛋白 C 末端的突变之间存在基因型/表型相关性。

▼ 动物模型
------
通过连接蛋白 43 的靶向诱变，Reaume 等人（1995）表明，它的缺失与小鼠胚胎存活到足月是一致的，即使 Cx43 中的细胞系突变体在体外通过注射羧基荧光素显示染料偶联减少。后一个测试表明连接通信减少，但并非完全没有。然而，由于心脏右心室流出道肿胀和阻塞导致肺气体交换失败，突变胚胎在出生时死亡。Reaume 等人（1995）将这一发现解释为表明 Cx43 在心脏发育中起着重要作用，但在发育中的胎儿其他部位的连接蛋白之间存在功能补偿。

雅等人（1998）描述了 CX43 缺乏症纯合子小鼠的异常心脏形态发生过程。主要异常是心管升支（包括右心室和流出道）的正常循环延迟。这容易导致随后的肺下流出道和三尖瓣的复杂畸形，导致Reaume 等人描述的心脏缺陷（1995）。

格雷罗等人（1997）证明，在 CX43 靶向缺失杂合子的新生小鼠心脏中，心室心外膜的心室心外膜传导比野生型慢 30%，在 6 至 9 个月大时比野生型慢 44%老鼠。他们还发现成年杂合子的 QRS 波群延长。尝试从新生纯合突变小鼠中进行记录未成功。

Liao 等人使用 Cre/loxP 系统和同源重组（2001）产生了具有血管内皮细胞特异性 Cx43 基因缺失的小鼠，这些小鼠存活到成熟。Cx43 敲除小鼠的血压和心率测量值显着低于 floxed Cx43 或杂合小鼠。与杂合子和 floxed Cx43 小鼠相比，杂合子和纯合子小鼠的一氧化氮（NO）水平显着更高，而纯合子中的血管紧张素 I 和 II（见106150 ）水平显着更高。廖等人（2001）得出的结论是，该模型对理解心血管功能具有重要意义。他们认为内皮中 CX43 间隙连接的缺失导致 NO 的主要升高，这往往会降低血压，并且血管紧张素 II 水平升高作为次要事件。

通过使用整装原位杂交分析一系列形态上分期的小鼠胚胎，Richardson 等人（2004）证明了 Gja1 在发育中的颅面复合体和四肢中的时空表达模式与 ODDD 的多效性特征之间存在很强的相关性。

马斯等人（2004）生成的小鼠缺乏连接蛋白 43 的 C 端区域，命名为 Cx43K258stop；超过 97% 的小鼠在出生后不久死亡，原因是表皮屏障缺陷，涉及角质形成细胞终末分化的扰动。与 Cx43 缺陷小鼠相比，新生的 Cx43K258stop 心脏没有表现出右心室流出道的致命阻塞，但有扩张的迹象；20% 在心电图上有复极异常。非常罕见的成年 Cx43K258stop 小鼠表现出表皮屏障缺陷的补偿，但超声心动图显示心脏功能持续受损。由于卵泡发生受损，雌性 Cx43K258stop 小鼠不能生育。

卡尔切瓦等人（2007）通过产生人类 I130T 突变的杂合小鼠，创建了一个 ODDD 小鼠模型，先前由Paznekas 等人确定（2003）在患有 ODDD 和心律失常发生率增加的家庭中。Cx43 在突变心脏中显着减少，优先丢失磷酸化形式，从而干扰转移和连接膜中间隙连接的组装。双全细胞膜片钳研究表明，来自突变心脏的新生细胞对之间的连接电导显着降低，并且用电压敏感染料对分离的灌注心脏进行光学映射表明传导速度显着减慢。程序化电刺激显示对自发性和诱导性室性快速性心律失常的易感性显着增加。卡尔切瓦等人（2007）得出的结论是，I130T 突变会干扰翻译后处理，导致细胞间耦合减弱、冲动遗传减慢和促心律失常底物。

多布罗沃尔斯基等人（2009）产生了表达人类点突变 Cx43G138R 和 Cx43 基因敲除小鼠的小鼠。两种有条件的小鼠模型都由于叉指细胞凋亡受到干扰而出现并指，这是由于两种关键形态发生素的表达减少：声波刺猬（SHH；600725 ）和骨形态发生蛋白 2（BMP2；112261 ）。Bmp2 水平下降和随后成纤维细胞生长因子（Fgfs）的上调导致叉指细胞凋亡的诱导不足。Cx43 突变体中 Shh 表达的减少开始于胚胎第 10.5 天，表明 Fgf/Shh 调节反馈回路受到干扰，并确认间隙连接可以将 Fgf 信号传递给邻近细胞。多布罗沃尔斯基等人（2009）得出结论，胚胎第 11 天后肢芽间充质中 Cx43 介导的间隙连接偶联对于维持 Shh 表达至关重要，这反过来又调节 Bmp2 的下游信号传导。除了减少的叉指细胞凋亡外，Cx43 突变体中 Bmp2 的表达降低也可能与 ODDD 患者的其他形态学改变有关。

为了了解 ODDD 患者 GJA1 突变与青光眼之间的因果关系，Tsui 等人（2011）检查了携带 Cx43 G60S 突变的 Gja1（Jrt/+）小鼠的眼部表型。与出生后第 1 天的野生型小鼠相比，突变小鼠的整个眼睛中 Cx43 蛋白水平明显降低。突变小鼠睫状体中的 Cx43 免疫荧光是弥散的和细胞内的，这与野生型小鼠中普遍存在的间隙连接斑块不同。突变小鼠的眼压（IOP）在出生后发育过程中发生了变化，与野生型眼睛的 IOP 相比，21 周龄时的 IOP 显着降低。在检查的所有年龄的突变小鼠中都观察到小眼、内眼、前角闭合和瞳孔直径减小。眼部组织学显示突变小鼠的有色和无色睫状上皮明显分离，裂开的虹膜，崔等人（2011）得出的结论是，Gja1（Jrt/+）小鼠眼睛的详细表型为阐明人类 ODDD 眼病机制和评估新治疗提供了一个框架。

Negoro 等人使用 Cx43 -/- 小鼠和自动排尿纸上染色方法来测量排尿（2012）表明 Cx43 和生物钟调节功能性膀胱容量。Cx43 是小鼠膀胱中表达受生物钟基因调控的振荡基因之一，例如 Cry1（ 601933 ）和 Cry2（ 603732 ）。Cx43 mRNA 的表达在睡眠阶段结束时达到峰值。在野生型小鼠中，增加和减少的 Cx43 蛋白水平分别与每次排尿的尿量减少和增加相关。染色质免疫沉淀分析表明，Cx43的表达呈正通过的Rev-ERB-α（NR1D1;调节602408）使用SP1相互作用（189906）在 Cx43 启动子中的 Sp1 元素。尼戈罗等人（2012）得出结论，通过 CX43 启动子的节律调节是由膀胱平滑肌细胞中 CX43 表达的昼夜节律振荡时钟诱导的机制，并且这种调节有助于膀胱容量的变化，随着睡眠阶段的增加和活跃期减少。

▼ 等位基因变体（ 25 精选示例）：
------

.0001 从数据库中删除

.0002 从数据库中删除

.0003 眼牙龈发育不良
GJA1, TYR17SER
在Rajic 和 deVeber（1966）以及Boyadjiev 等人先前研究过的一个家庭中的眼齿指发育不良（ODDD; 164200 ）的情况下（1999），Paznekas 等（2003）发现 GJA1 基因中 50A-C 颠换的杂合性，预计会导致 tyr17 到 ser（Y17S）取代。

.0004 眼牙龈发育不良
GJA1、SER18PRO
在Judisch 等人研究的一个患有眼齿指发育不良（ODDD; 164200 ）的家庭中（1979），Paznekas 等（2003）发现受影响的个体在 GJA1 基因中有 52T-C 转换，预计会导致 ser18-to-pro（S18P）取代。

.0005 眼牙龈发育不良
GJA1, GLY21ARG
Paznekas 等人在一个仅涉及第四和第五指（并指型 III；见186100）的偶发性眼齿指发育不良（ODDD；164200）病例中（2003）确定了 GJA1 基因中的 61G-A 转换，预计会导致第一个跨膜结构域中的 gly21 到 arg（G21R）取代。

.0006 眼牙龈发育不良
GJA1, GLY22GLU
在Traboulsi和 Parks（1990 年）、Paznekas 等人报告的一例散在的眼齿指发育不良（ODDD；164200）病例中，仅涉及第四和第五指（并指型 III；见186100）（2003）发现 GJA1 基因中的 65G-A 转换，预计会导致第一个跨膜结构域中的 gly22-to-glu（G22E）取代。

.0007 眼牙龈发育不良
GJA1, 3-BP DUP, 154TTT
在Gellis 和 Feingold（1974）以及Weintraub 等人报告的眼齿指发育不良家族性病例（ODDD; 164200 ）中（1975），Paznekas 等（2003）发现 GJA1 基因的密码子 52（phe）重复。核苷酸 154-156（TTT）被复制。

.0008 同步，III 型
GJA1、GLY143SER
布鲁顿等人（1990）描述了一个具有 III型并指（ 186100 ）和类似于眼齿指发育不良（ODDD; 164200 ）的面部表型的家族，但没有任何常见的眼科、牙科或骨骼特征，通常在 ODDD 中报道。在Brueton 等人报告的受影响的家庭成员中（1990），理查森等人（2004）确定了 GJA1 基因中的 427G-A 转换，导致蛋白质细胞质环中的 gly143 到 ser（G143S）突变。

.0009 眼牙龈发育不良
GJA1, VAL96MET
在患有眼齿指发育不良（ODDD; 164200 ）的 5 代丹麦家庭的受影响成员中，Kjaer 等人（2004）确定了 GJA1 基因外显子 2 中的 286G-A 转换，导致 val96 到met（V96M）取代。该突变为限制酶 Nde1 创建了一个新的切割位点。

.0010 眼牙龈发育不良
GJA1, 2-BP DEL, 780T-G
在一个患有眼齿指发育不良（ODDD; 164200 ）和掌跖角化病的荷兰亲属中，van Steensel 等人（2005）在 GJA1 基因中发现了一个 2 bp 的缺失（780T-G），导致在 C 端细胞质环中产生一个带有 46 个错误氨基酸的略微截短的蛋白质。作者表示，这是第一个报道的涉及 C 端环的突变，并认为该突变可能解释了皮肤症状的存在。

.0011 左心发育不全综合征 1
房室间隔缺损 3，包括
GJA1, ARG362GLN
在 9 名儿童心脏移植受者中，8 名患有左心发育不良综合征（HLHS1; 241550 ），1 名患有房室管缺损（ 600309 ），Dasgupta 等人（2001）确定了 GJA1 基因的 4 个突变：2 个错义突变，arg362 到 gln（R362Q）和 arg376 到 gln（R376Q；121014.0012 ），以及密码子 353 和 374 处的 2 个沉默突变。所有 4 个与这些替换相同GJA1 假基因的核苷酸序列，表明存在非法重组的可能性。体外磷酸化研究的结果表明，精氨酸 362 和 376 的缺失完全消除了 GJA1 通道调节域中的磷酸化。

.0012 左心发育不全综合征 1
房室间隔缺损 3，包括
GJA1, ARG376GLN
在 9 名儿童心脏移植受者中，8 名患有左心发育不良综合征（HLHS1; 241550 ），1 名患有房室管缺损（ 600309 ），Dasgupta 等人（2001）确定了 GJA1 基因的 4 个突变：2 个错义突变，arg362 到 gln（R362Q；121014.0011）和 arg376 到 gln（R376Q），以及密码子 353 和 374 处的 2 个沉默突变。所有 4 个与这些替换相同GJA1 假基因的核苷酸序列，表明存在非法重组的可能性。体外磷酸化研究的结果表明，精氨酸 362 和 376 的缺失完全消除了 GJA1 通道调节域中的磷酸化。

.0013 眼牙龈发育不良
GJA1, HIS194PRO
Vingolo 等人首先报道了一个意大利家庭的受影响成员（1994）作为具有“简单的小眼球”，Vitiello 等人（2005）鉴定了 GJA1 基因中的杂合 581A-C 颠换，导致蛋白质第二个细胞外结构域内高度保守的残基中的 his194-to-pro（H194P）取代。预计 H194P 取代会显着改变蛋白质的正确折叠，防止以显性负方式形成整个连接子。关于家庭的临床重新评估，Vitiello 等人（2005）发现高度提示眼齿指发育不良的眼外体征（ODDD; 164200）。然而，所有患者都没有手足并指或任何神经系统体征。

.0014 眼牙龈发育不良
GJA1、LEU11PRO
凯利等人（2006）研究了一名患有眼齿指发育不良（ODDD; 164200 ）的 13 岁女孩、她未受影响的父母和 3 位未受影响的同胞。患者有喙状鼻，鼻翼发育不全，鼻孔前倾，小柱突出。存在小眼症、眼距过宽和显着的内侧内眦褶皱。头皮毛发短，质地卷曲，牙釉质明显发育不全，牙齿呈黄色。在四肢伸肌表面观察到离散的毛囊角化过度，以及轻度掌跖角化病。凯利等人（2006）证明了 GJA1 基因的杂合错义突变：核苷酸 32 处的 T 到 C 转换，预计会导致亮氨酸 11（CTT）被 CX43 细胞质氨基末端的脯氨酸残基（CCT）非保守替换。

.0015 眼牙龈发育不良
GJA1, 2-BP DEL, 679AT
Vreeburg 等人在一名患有眼齿指发育不良（ODDD; 164200 ）和手掌角化过度的年轻荷兰女性中（2007）在 GJA1 基因中发现了 2 bp 缺失（679delAT），导致蛋白质移码和过早终止，并且缺少 C 端结构域的重要部分。作者指出，van Steensel 等人（2005）发现 GJA1 基因（ 121014.0010 ）中的缺失影响了另一个患有 ODDD 和掌跖角化病的荷兰亲属的 C 端环。研究结果表明，明显的掌跖角化病与截断 GJA1 蛋白 C 末端的突变之间存在基因型/表型相关性。

.0016 眼牙龈发育不良，常染色体隐性
GJA1, ARG33TER
在 2 个患有常染色体隐性眼齿指发育不良（ 257850 ）的姐妹中，他们是巴基斯坦近亲父母的后代，Richardson 等人（2006）确定了 GJA1 基因中 C 到 T 转换的纯合性，导致 arg33 到 ter（R33X）替换。预计该突变会在 4 个跨膜结构域中的第一个中途截断 GJA1，从而使蛋白质失去功能。父母对突变是杂合的，这在 50 个对照等位基因组中没有发现。作者指出，这是在 ODDD 中发现的第一个无义突变。

.0017 眼牙龈发育不良，常染色体隐性
GJA1, ARG76HIS
在最初由Damiano Salpietro 等人报道的患者中（2004）作为患有 Hallermann-Streiff 综合征（HSS; 234100 ）但根据Hennekam 等人的说法“明显患有眼-牙-指综合征”（ 257850 ）（2010） , Pizzuti 等（2004）鉴定了 GJA1 基因中的纯合 227G-A 转换，导致 arg76 到 His（R76H）取代。临床上正常的父母是突变的杂合子携带者。皮祖蒂等人（2004）假设 GJA1 中的纯合亚型突变可导致 HSS/ODDD 谱中的表型。

.0018 眼牙龈发育不良
GJA1、ARG76SER
Paznekas 等人在患有眼齿指发育不良（ODDD; 164200 ）的患者中（2003）鉴定了 GJA1 基因中的杂合 C 到 A 颠换，导致蛋白质的第一个细胞外环中的 arg76 到 ser（R76S）取代。R76 是各种物种 GJA1 中高度保守的残基。除了 ODDD 的常见特征外，患者还患有癫痫症。

.0019 眼牙龈发育不良
GJA1, 12-BP DEL, NT120
Gabriel 等人在一名具有典型眼齿指发育不良（ODDD; 164200 ）以及视神经和视网膜发育不良和睫状体囊肿的其他特征的患者中（2011）确定了 GJA1 基因外显子 2 核苷酸 120 处框内 12 bp 缺失的杂合性，导致 41-44 位的 4 个氨基酸被消除。突变发生在系统发育上保守的第一个跨膜结构域。根据临床检查，该患者的父亲、祖母和姑姑已知患有ODDD，但他们不同意分子检测。

.0020 眼牙龈发育不良
GJA1, LEU11PHE
Gabriel 等人在一名具有典型眼齿指发育不良特征（ODDD; 164200 ）以及视神经和视网膜发育不良的其他特征的患者中（2011）在 GJA1 基因中发现了一个 de novo 杂合 31C-T 转换，导致第一个细胞内结构域中的 leu11-to-phe（L11F）替换（作者错误地将其描述为亮氨酸替换苯丙氨酸） . 加布里埃尔等人（2011）指出，Jamsheer 等人此前曾报道过这种突变（2009）一名患有 ODDD 和不同眼表型（小角膜、内斜视和视神经的小苍白盘）的患者。贾姆希尔等人（2009）指出 leu11 在几个物种中高度保守。

.0021 颅骨骺端发育不良，常染色体隐性
GJA1, ARG239GLN
在患有颅骨干骺端发育不良（CMDR; 218400 ）的 3 个无关近亲家族的受影响成员中，包括Iughetti 等人先前报道的一个巴西家族（2000） , 一个葡萄牙家庭和一个印度家庭, Hu et al.（2013）确定了 GJA1 基因外显子 2 中 c.716G-A 转变的纯合性，导致推定的微管蛋白内高度保守残基处的 arg239 到 gln（R239Q）取代（参见602529）-结合基序在靠近第四个跨膜结构域的细胞内 C 端结构域中。该突变也在散发性巴西 CMD 患者中检测到，在每个家庭中与疾病隔离，并且在 dbSNP、HGMD、1000 基因组计划或 NHLBI 外显子组测序计划数据库中未发现。

.0022 眼牙龈发育不良
GJA1, LYS206ARG
在一名患有眼齿指发育不良（ODDD; 164200 ）和下肢淋巴水肿的40 岁女性中，Brice 等人（2013）确定了 GJA1 基因外显子 2 中 c.617A-G 转变的杂合性，导致功能域中高度保守的残基处的 lys206 到 arg（K206R）取代。在 600 名对照中未发现这种与家族中的疾病分离的突变。

.0023 掌跖角化病和先天性白斑 1
GJA1, GLY8VAL
在一名患病的中国父女和一名患有掌跖角化病和先天性脱发-1（PPKCA1; 104100 ）的无关中国男孩中，Wang 等人（2015）鉴定了 GJA1 基因中 c.23G-T 颠换的杂合性，导致高度保守残基处的 gly8-to-val（G8V）取代。该突变未在第一家未受影响的祖父母、第二家未受影响的父母和同胞、212个种族匹配的对照中或在北京基因组研究所（BGI）、1000基因组计划或HapMap8数据库中发现。在转染的 HEK293 细胞中的研究表明 G8V 突变体形成功能性间隙连接。膜片钳分析显示，G8V 半通道的电流密度显着大于野生型连接蛋白 43（CX43），表明功能获得性半通道活性；细胞内荧光研究证实，与野生型相比，突变半通道在静息电位下的 Ca（2+）流入显着增加。转染的 HEK293 细胞的死亡率明显高于表达野生型 CX43 的细胞，并且增加细胞外 Ca（2+）浓度以剂量依赖性方式拯救细胞。此外，通过 TUNEL 测定，患者表皮显示出比对照皮肤显着更多的凋亡角质形成细胞。

.0024 红皮性角化症 ET 进展 3
GJA1, GLU227ASP
在一个 2.5 岁男孩和一个无关的 6 岁女孩中，患有变异性红斑角皮病和进展性（EKVP3; 617525 ），Boyden 等人（2015）确定了 GJA1 基因中从头 c.681A-T 颠换（c.681A-T，NM_000165）的杂合性，导致在细胞内边界的高度保守残基处发生 glu227-to-asp（E227D）取代第四个跨膜结构域。在男孩的父母（女孩被收养）、大约 2,500 个对照外显子组或人类遗传变异的公共数据库中都没有发现这种突变。患者和对照皮肤以及转染的 HeLa 细胞的免疫染色表明，与野生型 CX43 相比，E227D 突变体没有定位到膜上，但似乎保留在高尔基体中。

.0025 红皮性角化症 ET 进展 3
GJA1, ALA44VAL
在一名 30 岁的女性中，患有变异性红斑角化症和进展性（EKVP3; 617525 ），Boyden 等人（2015）确定了 GJA1 基因中从头 c.131C-T 转变（c.131C-T，NM_000165）的杂合性，导致在细胞外边界的高度保守残基处发生 ala44-to-val（A44V）取代第一个跨膜结构域。在未受影响的父母、大约 2,500 个对照外显子组或人类遗传变异的公共数据库中未发现该突变。患者和对照皮肤以及转染的 HeLa 细胞的免疫染色表明，与野生型 CX43 相比，A44V 突变体没有定位到膜上，但似乎保留在高尔基体中。