间隙连接蛋白，β-2，26 KD，Bart-Pumphrey 综合征

间隙连接是由 2 个半通道组成的大直径通道 - 每个半通道由 6 个连接蛋白亚基组成 - 在相对的膜上，通过疏水相互作用连接并在 2 个相邻细胞的细胞质之间形成水孔。Cx26（GJB2）是在发育中的皮层中表达的间隙连接亚基（Elias 等人的总结，2007 年）。

▼ 克隆与表达
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通过对乳腺肿瘤中下调的基因进行消减杂交，然后进行文库筛选，Lee 等人（1992）从正常乳腺上皮细胞 cDNA 文库中克隆了 CX26。CX26 转录本的 3-prime 非翻译区包含一个推定的 mRNA 不稳定序列。推导出的 226 个氨基酸的蛋白质的计算分子量约为 26 kD。CX26 与大鼠 Cx26 具有 92.5% 的同一性。Northern印迹分析揭示了2.4和2.8 kb的主要CX26转录本在正常乳腺上皮细胞中的表达。在所检查的任何乳腺肿瘤细胞中均未检测到表达。免疫荧光和相差显微镜检测到内源性 CX26 的弥漫性细胞内染色和通常对应于细胞-细胞接触区域的点状分布。

通过对人耳蜗细胞进行免疫组织化学染色，Kelsell 等人（1997）证明了高水平的 CX26 表达。小鼠和大鼠耳蜗中的表达模式表明连接蛋白 26 和连接蛋白 30（ 604418 ）在耳蜗的支持细胞中表达，表明在内淋巴钾循环中具有潜在作用（Rabionet 等，2000）。

通过免疫组织化学和蛋白质印迹分析，Arishima 等人（2002）在帽细胞层、帽细胞簇和蛛网膜绒毛的中央核心中检测到 CX26 和 CX43（ 121014 ）。纤维囊中的表达较弱。在脑膜瘤中，连接蛋白在脑膜上皮瘤区强表达，在纤维区弱表达。两者均未在血管外皮细胞瘤中表达。CX26 和 CX43 分布在蛛网膜绒毛和脑膜瘤的细胞膜上，分别显示表观分子质量为 26 和 42 至 47 kD 的条带。

索尔等人（2003）指出小鼠和人 CX26 具有 93% 的氨基酸同一性。Northern印迹分析在小鼠和人类中检测到约2.5 kb的CX26双联体的可变表达，在肾脏和肝脏中表达最高。

▼ 基因功能
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使用染料转移来检测功能间隙连接的存在，Lee 等人（1992）确定表达 CX26 和 CX43 的正常乳腺上皮细胞含有功能性间隙连接，而不表达它们的肿瘤细胞则没有。在同步细胞中，CX26 的表达受细胞周期的调节，在 G1 和 S 期间表现出中度表达，在 S 和 G2 后期表现出强烈的上调。CX43 在整个细胞周期中以均匀的低水平组成型表达。佛波酯诱导乳腺肿瘤上皮细胞中 2 个 CX26 转录物的再表达，但不诱导 CX43 的再表达。

使用配对非洲爪蟾卵母细胞测定，Mese 等人（2004）功能分析了 5 个与常染色体隐性神经感觉性耳聋相关的 CX26 突变（DFNB1A; 220290 ）。其中三个突变体无法形成功能性通道；其他 2 个确实电耦合细胞，但它们的电压门控特性与野生型 CX26 通道不同。梅斯等人（2004）提出与 CX26 突变相关的耳聋不仅是由内耳钾循环减少引起的，而且是由通过耳蜗间隙的其他代谢物交换异常引起的。

埃利亚斯等人（2007）表明间隙连接亚基 CX26 和 CX43（ 121014 ）在径向纤维和迁移神经元之间的接触点表达，并且 CX26 或 CX43 的急性下调会损害神经元向皮质板的迁移。出乎意料的是，间隙连接不会通过以经典方式起作用来介导神经元迁移，从而为细胞间通讯提供水通道。相反，间隙连接提供与内部细胞骨架相互作用的动态粘附接触，以实现沿径向纤维的领先过程稳定以及随后的细胞核易位。埃利亚斯等人（2007）得出结论，间隙连接粘连是神经胶质引导的神经元迁移所必需的。

▼ 基因结构
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江等人（1997）指出 CX26 基因包含 2 个外显子，而外显子 1 未翻译。启动子区在小鼠和人类基因之间高度保守，它包含6个GC框、2个GT框、一个TTAAAA框、一个YY1（600013）样结合位点和一个共有乳腺因子（601511）结合位点.

▼ 测绘
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威莱克等人（1990）在人-小鼠体细胞杂交体的 Southern 印迹分析中使用大鼠连接蛋白基因探针将 CX26 基因定位到 13 号染色体。通过体细胞杂交体，Hsieh 等人（1991）将 GJB2 基因分配给人类的 13 号染色体和小鼠的 14 号染色体。Haefliger 等人（1992）表明 CX26 和 CX46 基因的大鼠同系物在 14 号染色体上紧密相连。通过同位素原位杂交，Mignon 等人（1996）将GJB2 对应到 13q11-q12 并确认分配给小鼠 14 号染色体。

▼ 生化特征
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晶体结构

前田等（2009）报道了由人类连接蛋白 26 形成的间隙连接通道的晶体结构，分辨率为 3.5 埃，并讨论了溶质通过通道转移的结构决定因素。密度图显示了 2 个跨膜半通道和形成每个半通道的 6 个启动子的 4 个跨膜螺旋的排列。半通道具有带正电荷的细胞质入口、漏斗、带负电荷的跨膜通路和细胞外腔。孔在漏斗处变窄，由排列在通道壁上的 6 个氨基末端螺旋形成，从而决定了通道入口处的分子大小限制。前田等（2009）得出结论，Cx26 间隙结通道的结构也对跨结电压对通道的门控有影响。

▼ 分子遗传学
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凯尔塞尔等人（2001）对皮肤病和听力损失中的连接蛋白突变进行了全面审查。他们讨论了角化病和/或听力损失的显性连接蛋白疾病和由于连接蛋白突变引起的常染色体隐性非综合征性听力损失。

常染色体显性耳聋 3（DFNA3）和常染色体隐性耳聋 1A（DFNB1A）

凯尔塞尔等人（1997）鉴定出 CX26 突变导致 3 个常染色体隐性非综合征感音神经性耳聋家系中的过早终止密码子，与 13q11-q12 遗传相关，其中 CX26 基因位于其中（DFNB1A; 220290 ）。

卡拉斯基洛等人（1997）在一个包含 50 多个非综合征隐性耳聋个体的以色列-阿拉伯村庄中的 2 个相互关联的近交亲属中进行了连锁分析。遗传作图表明，位于 13q11 的基因与这 2 个家族的耳聋分离（DFNB1A）。使用 13q11 中跨越 15 cM 的 8 个微卫星标记进行单倍型分析，表明在这个扩展的亲缘中分离了 2 个不同的突变；受影响的个体是单倍型或复合杂合子的纯合子：W77R（ 121011.0004 ）和 35delG（ 121011.0005）），也称为 30delG，预计两者都会使连接蛋白 26 失活。涉及 13q11 中多态性的标记等位基因的重组，与突变的图谱距离已知，使他们能够估计突变的年龄为 3 至 5 代（75 至 125 岁）。该研究表明，在具有高近亲率的小种群中，与大型远交种群相比，隐性突变可能起源于最近，并显示出等位基因多样性。他们指出 Hurler 综合征（ 607014 ）具有 3 个独特的突变和异染性脑白质营养不良（ 250100 ）也观察到了相同的现象。）有 5 个不同的突变，在以色列的德鲁兹和穆斯林阿拉伯村庄中发现。鉴于这些发现，作者评论说，除非考虑到突变多样性的可能性，否则高度近交群落中的纯合子作图研究可能会受到损害，连锁不平衡作图研究也可能会受到损害。

伦奇等人（1998）研究了 CX26 突变在非综合征感音神经性耳聋的单例（散发）病例中的作用。在 43 名英国患者中的 4 名和 25 名比利时患者中的 2 名中发现了此类突变。因此，大约 10% 的家庭中的孩子偶尔会受到这种疾病的影响，可以提供明确的孟德尔复发风险。据说这是第一个可用于筛查此类儿童的基因测试。

凯利等人（1998）分析了 58 个多重家庭，每个家庭至少有 2 个受影响的儿童被诊断为常染色体隐性非综合征性耳聋。在 58 个家族中的 20 个中观察到 GJB2 的两个等位基因的突变。一个 30delG 等位基因（ 121011.0005）发生在 116 条染色体中的 33 条，频率为 0.284。在 192 条对照染色体中的 2 条中观察到这种突变，估计基因频率为 0.01 +/- 0.007。然后估计 30delG 等位基因的纯合频率为 0.0001，或 10,000 分之一。鉴于所有儿童听力障碍的发生率为千分之一，其中一半是遗传性的，特定突变 30delG 是造成所有儿童听力损失的 10% 和所有儿童遗传性听力损失的 20% 的原因。在受影响的人群中也观察到了六个新的突变。

穆吉亚等人（1999）研究了 53 名非综合征感音神经性听力障碍的无关个体，并进行了 CX26 突变分析。在 53% 的病例中发现了突变，在 35.3% 的常染色体隐性遗传被认为可能的病例中发现了突变，在 60% 的假定散发病例中发现了突变。发现了三个新的突变。即使在同一个家庭中，听力缺陷也从轻微到严重不等。在重度听力损失患者中，35.5% 被发现有突变；在那些严重受损的人中，20%；在那些中度受损的人中，33.3%。

Rabionet 等人（2000）分析了来自意大利和西班牙的 576 个家庭/无关的隐性或散发性耳聋患者的 GJB2 基因，其中 193 名被称为常染色体隐性遗传，另外 383 名被称为明显散发性。在 1,152 条不相关的 GJB2 染色体中，37% 有 GJB2 突变。共检测到 23 种不同的突变。突变 35delG（ 121011.0005 ）是最常见的，占所有 GJB2 耳聋等位基因的 82%。它代表了意大利患者 88% 的等位基因，而在西班牙患者中仅占 55%。

索贝等人（2000）对以色列 75 名听障儿童和成人的 GJB2 基因的整个编码区进行了测序。筛查人群的发病年龄为语前和语后，听力损失从中度到重度不等。几乎 39% 的接受测试的人携带 GJB2 突变，其中大部分是 35delG 和 167delT（ 121011.0010 ）。一种新的突变，包括缺失和插入，51del12insA（ 121011.0013），在一个来自乌兹别克斯坦的家庭中被发现。所有 GJB2 突变都与语前听力损失有关，尽管严重程度从中度到重度不等，甚至在听力受损的同胞中也存在差异。在具有 35delG 和 167delT 突变的个体之间没有发现听力水平的显着差异。

威尔科克斯等人（2000）对至少有 1 个先天性听力损失儿童的 106 个家庭进行了 GJB2 基因和听力学的突变分析。在 74 个家庭（80 名儿童）中，病因与非综合征性隐性听力损失一致。鉴定了 6 个不同的 GJB2 突变，包括 1 个新突变。他们发现 GJB2 突变会导致从轻度到重度听力障碍的一系列表型，并且高频范围（4,000 至 8,000 Hz）的听力丧失是分子诊断为 CX26 听力障碍的儿童的特征。他们还证明，在一组大小相似的聋童中发现了高频听力损失，其中仅在一个 GJB2 等位基因中发现了突变。在他们的研究中，

莫尔等人（2000）报道了一个常染色体显性遗传孤立性听力损失家庭的错义突变（ 121011.0018 ）。

肯尼森等人（2002）回顾了 GJB2 基因中的 167delT（ 121011.0010 ）、35delG（ 121011.0005 ）和 235delC（ 121011.0014 ）突变。这些等位基因对于非综合征性语前感音神经性听力损失是隐性的，证据表明完全外显但表达能力可变。作者还审查了 GJB2 变异以及连接蛋白 26 等位基因类型的相应变化。

吴等人（2002）使用基于 PCR 的 DNA 测序策略对 324 例儿童耳聋患者的 GJB2 基因的所有编码区和侧翼序列进行测序。324 例中共有 127 例（39.2%）具有至少 1 个突变连接蛋白 26 all（36.1% 的散发病例，70% 的家族性病例）。这127例中，57例（44.8%）为纯合子或复合杂合子。吴等人（2002）确定了 34 种不同的突变，包括 10 种新突变，其中 6 种可能是致病性的。

德安德里亚等人（2002）研究了导致听力损失的 6 种常见 CX26 突变的功能意义，包括 35delG 和 M34T。就改变的蛋白质表达、亚细胞定位和/或功能活性而言，相关的缺陷似乎分为 3 类。桑尼森等人（2002）描述了 GJB2 基因编码区突变的功能意义，这些突变在耳聋患者中被鉴定并在人 HeLa 细胞中稳定转染。结果表明，连接蛋白 26 基因的突变可以在蛋白质翻译、转移或半通道组装水平上影响间隙连接细胞间通讯。

在意大利的一项研究中，Gualandi 等人（2002）对 179 名散发性或家族性听力损失的无关受试者进行了 GJB2 突变分析。在57个家庭中，18个表现为听力损失的垂直遗传，这种疾病在2或3代中存在。在 179 名受试者中，155 名是非综合征型的，24 名出现了听觉外临床症状。GJB2 突变分析还在 19 名具有获得性听力损失围产期危险因素的回忆历史的受试者中进行。35delG 突变占散发病例分析染色体的 22.1%，家族病例占 39.4%；35delG 的发生率在常染色体隐性遗传中达到 41%，在假显性谱系中达到 44.4%。在具有 35delG 等位基因的复合杂合性中鉴定出两个新的 GJB2 突变：asp159 到 val（D159V；121011.0024 ）和密码子 96（ 121011.0025 ）处的 5 bp 重复。在归类为环境起源的听力损失病例中鉴定了两个 35delG 纯合子受试者。4 名患者是 35delG 和另一种 GJB2 突变的复合杂合子和 2 名纯合子，出现涉及不同器官（皮肤、血管系统、造血谱系和甲状腺）的听觉外临床症状。在高比例的 35delG 杂合性听力损失患者（52%）中，未检测到第二个 GJB2 突变。

马齐亚诺等人（2003）相比，从与显性遗传听力损失相关的点突变，或者非综合征性衍生4个CX26突变体的性质（W44S，121011.0031 ; R75W，121011.0011或与各种皮肤疾病（G59A）121011.0015 ; D66H，121011.0012）。自 CX26 和 CX30（GJB6; 604418）共定位于内耳，确定了显性 CX26 突变对这两种野生型蛋白质的影响。通信缺陷的 HeLa 细胞被各种 cDNA 构建体瞬时转染，染料转移研究表明所有 4 种 CX26 突变蛋白的细胞间偶联均被破坏。转染细胞的免疫染色显示 G59A 和 D66H 突变体显示出受损的细胞内转移和靶向质膜。通过与 CX26 和 CX30 的寡聚化，可以挽救受损的贩运，这表明 CX26 和 CX30 可以形成异聚连接子。与单独的野生型蛋白质相比，在共表达 CX26 或 CX30 与 W44S 或 R75W 的细胞之间观察到显着降低的染料转移率。马齐亚诺等人（2003）建议在内耳中 CX26 和 CX30 可能形成具有听力所必需的特定特性的异聚连接子，并且这些异聚通道的破坏是某些导致耳聋的 GJB2 突变的非综合征性质的基础。

在一项对 777 名无亲属关系的听力损失儿童的研究中，Cheng 等人（2005）确定了 12% 的 GJB2 或 GJB6 突变；在受累同胞中，20% 有 GJB2/GJB6 突变。作者指出，4% 的医疗记录列出了耳聋的环境原因，11% 的病因不明的人被发现具有 GJB2/GJB6 突变。用于检测功能性外毛细胞的耳声发射测试确定了 76 名儿童（10%）具有阳性发射，与听神经病一致。5 名听神经病患者是 GJB2 基因突变的纯合子或复合杂合子。程等人（2005）建议由于 GJB2 突变而缺乏功能性间隙连接并不一定会破坏所有外毛细胞功能。

唐等人（2006）分析了 610 名听力受损个体和 294 名对照的 GJB2 基因，并在 10.3% 的病例中确定了致病突变，1.8% 的病例由于检测到未分类的、新的或有争议的编码序列变异或GJB2 中只有一个隐性突变。在对照中鉴定出 13 个序列变异，在亚洲对照中观察到复杂的基因型，其中 47% 的人在 GJB2 的编码区携带 2 到 4 个序列变异。

阿尔瓦雷斯等人（2003）描述了 2 名无血缘关系的患者，他们是 35delG 突变的纯合子，其亲生父亲不是该突变的携带者。对多态性遗传标记分离的研究表明，13 号染色体存在母系单亲二体性（UPD），导致突变纯合性。在这两种情况下，二体母配子可能是由于减数分裂 II 中 13 号染色体的不分离造成的。这 2 例患者代表了具有异常表型的 13 号染色体 UPD 的首次描述，以及导致非综合征性听力障碍的首例 UPD 病例。严等人（2007）报道了一名西班牙裔男孩由于父本 13q 染色体 UPD 导致非综合征听力损失，导致 35delG 突变纯合子。假定不分离事件发生在父本第二次减数分裂中。

约萨等人（2010）报道了一个意大利家庭，其中一个未受影响的母亲和她的一个聋子都是带有 2 个顺式 GJB2 突变的等位基因的杂合子：显性 R75Q（ 121011.0026 ）和隐性 35delG（ 121011.0005 ），而她的另一个聋子，而没有携带这些突变中的任何一个。结果表明，隐性突变通过在到达残基 75 之前导致截断的蛋白质“消除”了显性突变的影响。Iossa 等（2010）提出 2 个儿子的耳聋是由另一个遗传原因引起的，并强调了该报告对遗传咨询的重要性。

共同等（2004）将 4 个 GJB2 突变（M34T，121011.0001；R143W，121011.0009；W44X，121011.0019；和 D50N，121011.0020）引入N50N，121011.0020，通过转基因位点转染 N3 基因转染 EB2 基因突变位点或 3H EB2野生型B2基因突变细胞系。使用荧光激活细胞扫描分析，作者证明这些 NSHL 相关的 GJB2 突变增加了细胞存活率，并表明延长的终末分化程序可以解释较厚的表皮被Meyer 等人假定为选择性优势（2002）。

对耳聋的易感性

安倍等人（2001）评估了在线粒体 12S rRNA 基因（ 561000.0001 ）中具有1555A -G 突变的 23 个日本家庭，其中受影响的个体患有迟发性进行性听力损失。其中，8 个家族具有 GJB2 突变（4 个移码、2 个无义和 2 个错义）。GJB2 突变的频率在统计学上显着高于一般人群。作者认为，在与 1555A-G 线粒体突变相关的非综合征性听力损失的表型表达中，除了氨基糖苷类暴露外，GJB2 突变有时可能是一个加重因素。

在 149 名先天性巨细胞病毒（CMV）感染儿童中，Ross 等人（2007）观察到，与 130 名感染 CMV 且听力正常的 130 名相比，发生听力损失的 19 名中 GJB2 突变的频率显着更高（21% 对 3%；p = 0.017），与 380 名未感染的新生儿（3.9%； p = 0.016）。所有鉴定的突变都是杂合的。作者认为 GJB2 突变可能作为修饰因子增加先天性 CMV 感染儿童听力损失的风险。

耳聋和皮肤病

马斯特里尼等人（1999）鉴定了 GJB2 基因（D66H; 121011.0012 ）中的突变是 Vohwinkel 综合征（VOWNKL; 124500 ）的病因，这是一种与蜂窝状角化病和海星状角质瘤相关的致残性掌跖角化病（PPK）。

在一名患有严重 Vohwinkel 综合征的 38 岁津巴布韦男子中，de Zwart-Storm 等人（2011）确定了 GJB2 基因错义突变的杂合性（Y65H; 121011.0041 ）。

在患有常染色体显性遗传掌跖角化病和耳聋（ 148350 ）的家族中，Heathcote 等人（2000）在 GJB2 基因（G59A; 121011.0015 ）中发现了一个突变。

在一名 40 岁的德国妇女和她的 2 个患有掌跖角化病和感音神经性耳聋的孩子中，de Zwart-Storm 等人（2008）确定了 GJB2 基因突变的杂合性（H73R; 121011.0038 ）。

在 6 名不相关的散发性角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征患者（KIDAD; 148210 ）和 1 个 KID 综合征垂直遗传家族中，Richard 等人（2002）在 GJB2 基因中发现了 D50N 突变（ 121011.0020 ）。这种突变存在于 7 名不同种族的无关先证者中，但在任何未受影响的父母或同胞中均不存在，这向Richard 等人强烈建议（2002） D50N 在每个家族中都是从头出现的，是 KID 中的常见突变。阿尔瓦雷斯等人（2003）在西班牙的一个散发性 KID 综合征病例中发现了相同的突变。

范吉尔等人（2002）在一名患有 hystrix 样鱼鳞病-耳聋（HID）综合征的患者中发现了 GJB2 基因中的 D50N 突变（ 602540 ）。

在一个患有 Bart-Pumphrey 综合征（BAPS; 149200 ）的家庭中，Richard 等人（2004）确定了 GJB2 基因中N54K（ 121011.0030 ）突变的杂合性。该表型的特征是指关节垫、白甲症和感音神经性耳聋。

▼ 基因型/表型相关性
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格林等人（2002）发现与 GJB2 相关耳聋的人工耳蜗接受者比其他基础的先天性耳聋受试者和非人工耳蜗植入者接受人工耳蜗植入有更大的改善。

阿扎伊兹等人（2004）对 1,294 名因诊断为 DFNB1 的耳聋患者进行了基因检测（ 220290 ）。筛选 GJB2 的外显子 2 的编码序列等位基因变体。如果鉴定出 GJB2 的 2 个致聋突变，则不进行进一步筛查。如果仅鉴定出单个导致耳聋的突变，则对作者称为 GJB6-D13S1830 的大 GJB6 缺失和 GJB2 非编码区中的突变进行筛选。共有205人携带2个GJB2外显子2突变并被诊断为DFNB1；100 人仅携带外显子 2 的一个导致耳聋的等位基因变异。其中共有 37 人是 35delG 突变的携带者（ 121011.0005）。诊断为 DFNB1 分离 2 个截短/无义突变的人比携带 2 个错义突变的人具有更严重的表型，平均听力障碍分别为 88% 和 37%（p 小于 0.05）。与听力正常对照组的 35delG 携带频率相比，聋 35delG 携带者的数量大于预期，这表明 GJB2 编码区外至少存在 1 个其他突变，该突变不补充引起 GJB2 耳聋的等位基因变异。

通过分析 277 名双等位基因 GJB2 突变患者的听力数据，了解表型/基因型相关性，Cryns 等人（2004）发现 35delG（ 121011.0005 ）纯合子比 35delG/非 35delG 复合杂合子有更多的听力损失，而后者比具有 2 个非 35delG 突变的个体有更多的听力损失。V37I（ 121011.0023 ）的纯合子或 35delG 与 L90P（ 121011.0016 ）、V37I 或 IVS1+1G-A（ 121011.0029 ）的组合与显着减少听力损失相关。一般来说，失活突变比非失活突变与更多的听力损失相关。

Snoeckx 等人（2005）对来自 16 个不同国家的 1,531 名常染色体隐性非综合征听力障碍患者的 GJB2 基因型和听力数据进行了横断面分析。共发现了153种不同的基因型，其中56种为纯合截断型（T/T），30种为纯合非截断型（NT/NT），67种为复合杂合截断/非截断型（T/NT）。与双等位基因截断突变相关的听力损伤程度明显比与双等位基因非截断突变相关的严重（p 小于 0.0001）。48 种不同基因型的听力障碍不如 35 种 delG（ 121011.0005 ）纯合子严重。发现轻度至中度听力障碍有几种常见的突变：M34T（121011.0001 ）、V37I（ 121011.0023 ）和 L90P（ 121011.0016 ）。

大口等人（2005）对 60 名因 GJB2 基因突变引起的耳聋患者进行了听力测试。11 名具有最常见突变 235delC（ 121011.0014 ）的患者表现出比具有第二常见突变 V37I（ 121011.0023 ）的5 名患者更严重的表型）。V37I 突变患者的发病年龄也较晚。对其他患者听力测试的比较一致表明，与非失活或错义突变相比，失活或截断突变导致更严重的表型。体外研究表明，虽然野生型和突变型 V37I GJB2 定位为沿细胞膜的斑点，但 235delC 突变蛋白保留在靠近细胞核的细胞质内，与严重的功能丧失一致。

▼ 群体遗传学
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南斯等人（2000）指出，在许多人群中，连接蛋白 26 基因座的隐性突变占所有遗传性耳聋病例的近一半。他们认为，这种高频率只见于聋人通婚有着悠久传统的人群中。现有数据与这样的假设一致，即这种婚姻很可能导致了美国的高频率连接蛋白 26 耳聋，并且可能代表一种以意外高频率维持特定基因型的新机制。

安东尼亚迪等人（2000）筛选了 26 名无关的希腊语前感音神经性耳聋患者，其中已排除耳聋的综合征形式和环境原因。他们在28条染色体（53.8%）中检测到35delG突变；另外3个序列变异占等位基因的7.6%。潘帕诺斯等人（2002）研究了来自希腊的 210 例非综合征型语前感音神经性耳聋病例。在 70 名患者（33.3%）中检测到双等位基因 GJB2 突变。在 70 名患者中，63 名是 35delG 突变的纯合子，7 名是 35delG 突变和另一个突变的复合杂合子。除 35delG 外，在 7 个等位基因中共检测到 4 个其他突变。因此，95% 的 GJB2 耳聋等位基因是由 35delG 突变引起的。在 35delG 突变杂合的 6 名患者中，通过对 GJB2 基因编码区的测序没有发现第二个突变。正如Antoniadi 等人所描述的，这一比例与健康希腊人群中 3.5% 的携带者频率没有统计学差异（1999）。

Rabionet 等人（2000）回顾了由于编码 β-连接蛋白的间隙连接基因突变引起的听力障碍的分子遗传学。在这些基因中，GJB2 突变约占所有先天性听力障碍病例的 50%。在GJB2三种突变在特定人群中尤为常见：35delG（121011.0005）在白种人，167delT（121011.0010）在德系犹太人和235delC（121011.0014）的东亚人。这些群体中的携带者频率在 1 到 30 和 75 分之一之间变化。已在 GJB2 基因中鉴定出超过 50 个突变，其中一些错义变化（例如，M34T；121011.0001）在听力障碍中具有显性负作用，具有部分或完全外显。对连接蛋白 26、30 和 32 中某些错义突变的功能研究表明间隙连接导电性异常。

在日本人群中，Kudo 等人（2000）对 39 名语前性耳聋患者、39 名语后进行性感觉神经性听力损失患者和 63 名听力正常患者的 GJB2 基因进行了测序。GJB2 突变在 39 名语前耳聋患者中的 5 名（12%）中发现。最常见的突变是 235delC（ 121011.0014 ），在 10 个突变等位基因中的 7 个中观察到。没有 30delG 等位基因（ 121011.0005 ）的病例。语后听力损失组患者未发现 GJB2 突变。

在连续 76 名奥地利感音神经性听力损失患者中，Loffler 等人（2001）在 13 名患者（17.1%）中发现了双等位基因 GJB2 突变。35delG 突变（ 121011.0005 ）占 GJB2 等位基因的 65.4% ，第二大常见突变leu90-to-pro 突变（L90P; 121011.0016 ）占 19.2%。5例患者仅检测到1个突变等位基因，不排除其他遗传或非遗传原因导致听力损失的可能。发现 GJB2 突变与轻度至重度听力损失以及不对称听力障碍有关。在奥地利，Janecke 等人（2002）筛选了 204 名连续的非综合征感音神经性听力损失患者的 GJB2 突变。在 31 个（15.2%）中发现了致病性 GJB2 突变；2个常见突变35delG和L90P（ 121011.0016 ）分别占GJB2疾病等位基因的72.1%和9.8%。詹内克等人（2002）发现截断突变的纯合子比其他基因型更有可能出现更严重的听力损失。从表型研究中，他们得出结论，进行性听力损失或复发性突发感音神经性听力损失可能是由 GJB2 突变引起的。奥地利西部最常见的高加索突变 35delG 的携带频率为 110 分之一（0.9%）。根据人群和患者数据，估计奥地利西部的总体 GJB2 突变携带频率为 1.3%。弗雷等人（2002）检查了来自奥地利东部的 43 例非综合征性耳聋病例，发现 10 名患者（23.3%）存在双等位基因 GJB2 突变。最常见的突变是 35delG（ 121011.0005），在 8 个纯合子和 1 个复合杂合子中发现。在该人群中检测到另外五个 GJB2 突变。在 1 个等位基因中发现了L90P 突变（121011.0016），这与蒂罗尔人群中的高发生率（GJB2 耳聋等位基因的 19.2%）形成对比（Loffler 等，2001）。

在一些巴勒斯坦社区，遗传性语前耳聋的患病率是世界上最高的。沙欣等人（2002）评估了 48 名孤立确定的非综合征性听力损失巴勒斯坦先证者的 CX26 突变。在 11 个（23%）中，他们发现 GJB2 基因突变的纯合性或复合杂合性。连锁不平衡分析表明，在巴勒斯坦和以色列人群中，全球性的 35delG 突变（ 121011.0005 ）和 167delT（ 121011.0010 ）的共同起源似乎是以色列德系和巴勒斯坦人群特有的。9 名聋哑先证者是纯合子，只有 2 名是复合杂合子。

刘等人（2002）发现 235delC 突变（ 121011.0014 ）是导致中国人耳聋的最常见突变，而不是 35delG（ 121011.0005 ），后者在北欧和南欧以及美洲高加索人群中占耳聋的 70% .

通过基因组测序，Medlej-Hashim 等人（2002）测试了 68 个患有语前非综合征隐性听力障碍的约旦近亲家庭的 GJB2 基因突变。仅检测到 35delG 突变，在 11 名患者（16.2%）中处于纯合状态。这种 GJB2 耳聋的频率低于其他地中海国家报告的频率。

王等人（2002）检查了 169 名台湾学龄儿童的 GJB2 基因突变。在 12 名患者（7.1%）中发现了双等位基因突变。检测到三种不同的突变，最常见的是 235delC 突变（ 121011.0014 ），在日本人中经常发现（ Abe 等人，2000 年；Kudo 等人，2000 年）。在 8 个纯合子和 4 个复合杂合子中发现了 235delC 突变。在台湾人群中未检测到35delG 突变（ 121011.0005 ）。

潘迪亚等人（2003）发现，虽然已经确定了 50 多个 GJB2 突变，但其中的 3 个——35delG、167delT（ 121011.0010 ）和 235delC（ 121011.0014 ）——占犹太人、阿什肯等位基因的 70%和亚洲人，分别。

在 86 个（22%）常染色体隐性非综合征性耳聋的库尔德家庭中，有 19 个受影响的成员中，Mahdieh 等人（2004）确定了 GJB2 基因的突变。在7个家庭中，聋人为35delG突变（121011.0005）纯合子，在其他6个家庭中，聋人为35delG杂合子。在 13 个先证者中，鉴定了 GJB2 的纯合或复合杂合突变。在这项研究中，32% 的 GJB2 突变患者被发现携带单个 GJB2 突变。包括 GJB6（ 604418.0004 ）的一部分的 342 kb 缺失据报道是西班牙人群中遗传性语前耳聋的第二大常见原因（ del Castillo et al., 2002）在这个库尔德人口中没有被发现。

在 255 名具有与 DFNB1 相容的表型的法国患者中，Feldmann 等人（2004）发现 32% 有双等位基因 GJB2 突变，6% 是 GJB2 突变和 GJB6 342-kb 缺失的杂合子。重度聋儿童更可能有双等位基因 GJB2 或杂合 GJB2/GJB6 突变。

在 156 名无关的先天性聋捷克患者中，Seeman 等人（2004）测试了 GJB2 基因编码序列中是否存在突变。在 48.1% 的患者中检测到至少 1 个致病突变。3 个最常见的突变是 W24X（ 121011.0003 ）、35delG 和 313del14（ 121011.0034 ）；作者表示，仅检测这 3 个突变就可以检测到该人群中 GJB2 中所有致病突变的 96% 以上。在 503 个对照中对 35delG 的测试显示，捷克共和国的载波频率为 1:29.6（3.4%）。

纳吉马巴迪等（2005）评估了 GJB2 突变和通常称为 GJB6-D13S1830 的 13 号染色体上大约 309 kb 的缺失，其中包括 GJB6 的一部分，对伊朗常染色体隐性非综合征性耳聋遗传负荷的贡献。在 664 个家庭中的 111 个（16.7%）中发现了 GJB2 相关性耳聋。35delG 突变的载频（ 121011.0005 ）显示出地理变异，这得到了邻国研究的支持；未找到 GJB6-D13S1830。纳吉马巴迪等（2005）得出的结论是，他们在伊朗的 GJB2 相关耳聋患病率数据揭示了一种反映南到北欧洲梯度的地理模式，并支持东南欧的创始人效应。

马尼等人（2009）在 530 名印度非综合征性听力损失患者中，有 128 名（24% ）发现了 GJB2 突变。大约 21%（112 名患者）有双等位基因突变。最常见的突变是 W24X（ 121011.0003 ），等位基因频率为 16.4%。通过对 HeLa 细胞中各种 GJB2 突变的体外功能表达研究，Mani 等人（2009）发现不同的突变对间隙连接活性产生不同的不利影响。R184P 突变（ 121011.0008 ）显示蛋白质向质膜的转移受损，而 R75W 突变（ 121011.0011））显示膜定位但没有形成功能性间隙连接通道。R75W 突变也显示出显性负效应。发现截短突变 W24X 允许形成全长蛋白质，这可能是由于终止密码子通读机制，但主要表现在细胞质定位。

Ammar-Khodja 等（2009）在来自阿尔及利亚的 50 个家庭中的 21 个（42%）和 9 例散发性耳聋病例中的 3 例中发现了 GJB2 基因突变。35delG 突变是最常见的突变等位基因，占该位点突变等位基因的 76%。15个非综合征性耳聋家庭为该突变纯合子，2个为35delG和另一个GJB2基因致病突变的复合杂合子，3个为35delG突变为杂合子。由于 MYO7A 基因（ 276903 ）的纯合突变，一名杂合突变患者被发现患有 Usher 综合征（ 276900 ）。

▼ 动物模型
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由于 Cx26 基因敲除小鼠的胚胎致死率，Cohen-Salmon 等人（2002）在小鼠内耳上皮网络中使用靶向消融 Cx26 以选择性破坏 Cx26 表达。纯合突变小鼠的内耳发育正常，这些小鼠有听力障碍，但没有前庭功能障碍。在出生后第 14 天，听力开始后不久，细胞死亡出现并最终扩展到耳蜗上皮网络和感觉毛细胞。细胞死亡最初仅影响内毛细胞（IHC）的支持细胞，这表明 IHC 对声音刺激的反应可能会触发细胞凋亡。科恩鲑鱼等（2002）得出的结论是，含有 Cx26 的上皮间隙连接对于耳蜗功能和细胞存活至关重要，并且预防感觉上皮细胞死亡对于恢复 DFNB1 患者的听觉功能至关重要。

Djalilian 等（2006）发现新生 Klf4（ 602253 ）-null 小鼠皮肤中连接蛋白 26 的显着上调。Cx26 的异位表达表明 Cx26 的下调是发育过程中屏障获取所必需的。在幼鼠和成年小鼠中，角质形成细胞中 Cx26 的持续表达增加了 ATP 的释放，使受伤的表皮保持过度增殖状态，阻止向重塑的转变，并导致免疫细胞的浸润。

梅斯等人（2011）用 gly45-to-glu（G45E; 121011.0033 ）创造了具有 Cx26 可诱导表达的转基因小鼠）表皮基底角质形成细胞的突变。在子宫内诱导转基因并在出生后维持诱导导致断奶死亡率超过 50%。幸存的动物通常健康状况不佳。在成年动物中诱导转基因导致 7 至 14 天内皮肤异常和皮肤病理逐渐恶化，包括角化过度、棘皮症、乳头状瘤病和广泛的鱼鳞病样鳞屑。Cx26 G45E 主要在真皮中增加细胞凋亡并在表皮中增加细胞增殖。培养的 Cx26 G45E 角质形成细胞的膜片钳分析显示，在超极化和去极化膜电位下，全细胞膜电流显着增加。与对照相比，Cx26 G45E 角质形成细胞显示出显着增加的细胞大小，

▼ 等位基因变体（ 42 精选示例）：
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.0001 重新分类 - 耳聋，常染色体隐性 1A
GJB2、MET34THR
该变异最初被归类为耳聋，常染色体隐性 1A，但根据Shearer 等人的报告重新归类为未知意义的变异（2014），将变异归类为良性。根据 ClinGen 听力损失专家小组的共识报告（Shen 等，2019 年），耳聋、常染色体隐性、1A 的分类已恢复。

耳聋，常染色体隐性遗传 1A

格里菲斯等人（2000）提出的证据表明 M34T 是一种亚形等位基因，其本身不足以引起听力损失，但当与另一种致病性 GJB2 等位基因结合时可能会引起听力损失。他们报告了一个患有重度常染色体隐性耳聋（DFNB1A; 220290 ）的家族，该家族与GJB2 基因（167delT; 121011.0010 ）的纯合突变相关。一名 M34T 杂合子的人听力正常，另一名 M34T 和 167delT 杂合子的人只有轻微的高频听力损失。

豪斯曼等人（2001）发现 M34T 等位基因在来自英国和爱尔兰的一组白人同胞和散发性非综合征感音神经性听力损失病例中的流行率为筛查的染色体的 3.179%。他们发现纯合子 M34T/M34T 基因型与中高频耳聋共分离。在 630 人的对照人群中，他们鉴定了 25 个 M34T 杂合子，但没有鉴定出 M34T 纯合子。88% 的 M34T 等位基因是顺式的，在 5-prime 非编码序列中有 10-bp 的缺失。这种缺失在 M34T 纯合子中是纯合的。豪斯曼等人（2001）得出结论，M34T 作为隐性等位基因。

凯尔塞尔等人（2000）调查了来自不同种族人群的 M34T 携带者听力正常的可能原因。他们表示在听力正常的个体中没有报告 M34T 纯合子。他们扩展了对一个掌跖角化病和各种形式的耳聋分离的小家庭的分析。除了 GJB2 中的 M34T 序列变体外，还鉴定了 2 个其他序列变体：D66H，也在 GJB2（ 121011.0012 ）中，以及 GJB3（ 603324 ）中的 R32W 。由于 D66H 与皮肤病分离，Kelsell 等人（2000）认为它可能是掌跖角化病的基础。确定的其他 2 种间隙连接变异可能导致家庭中听力障碍的类型和皮肤病的不同严重程度。

Feldmann 等人在 11 个非综合征感音神经性听力损失的法国家庭（7 个家族型和 4 个散发病例）中发现了 M34T 变异（2004）发现，在 7 个家庭中的 6 个中，突变没有与耳聋分离。在听力正常的家庭成员中，8 人为 M34T 杂合子，5 人为 M34T 和另一个 GJB2 突变复合杂合子。对 116 名对照的筛选表明 M34T 等位基因频率为 1.72%，这与Feldmann 等人引用的聋人人群中的 2.12% 频率没有显着差异（2004）。费尔德曼等人（2004）表明 M34T 变异在人类中没有临床意义，在法国是一种常见的多态性。

在一项对 610 名听力受损者和 294 名对照者的研究中，Tang 等人（2006）发现病例和对照之间的 M34T 等位基因频率没有显着差异，表明 M34T 变体是一种多态性。

波拉克等人（2007）研究了 233 名患有听力障碍和 GJB2 35delG 突变（ 121011.0005 ）的 1 个等位基因的波兰患者。对 17 名 M34T/35delG 患者和 12 名 V37I（ 121011.0023 ）/35delG 基因型患者、其他 GJB2 突变患者和对照患者的分析发现，M34T 和 V37I 在听力障碍患者中显着过度表达，这与两种变体均一致致病的。然而，与无可争议的致病性突变相比，这两种突变的外显率均降低了约 10%。此外，与其他基因型的患者相比，具有 M34T/35delG 和 V37I/35delG 的患者的听力障碍发生明显较晚。波拉克等人（2007）表明 M34T 和 V37I 突变会导致轻度听力障碍，其特征是发病和进展相对较晚。

基于来自 12 个种群的 8,595 个对照的等位基因频率（最大次要等位基因频率 = 0.0200），Shearer 等人（2014）将 GJB2 基因中的 M34T 变异重新归类为良性。

沉等人（2019）报告了对 M34T 和 V34I 致病性的审查结果（ 121011.0023）由 ClinGen 听力损失专家小组提供的常染色体隐性听力损失变体。专家组使用专业的变异解释指南和专业判断，评估了来自诊断实验室和诊所的已发表数据和未发表数据；功能、计算、等位基因和分离数据；和病例对照统计分析。专家组发现，与人群对照相比，M34T 和 V37I 变体在听力损失患者中的比例过高。对于这些变异中的任何一个，纯合子或复合杂合子的个体具有轻度至中度听力损失。专家组得出结论，M34T 和 V37I 是常染色体隐性非综合征性听力损失的致病因素，具有可变的表现力和不完全的外显率。

关联待确认

在一个掌跖角化病和耳聋（ 148350 ）分离为可能孤立的常染色体显性特征（ Verbov, 1987 ）的家族中，Kelsell 等人（1997）在 GJB2 基因的外显子 1 中发现了一个杂合的 T-to-C 替换，导致了一个met34-to-thr（M34T）替换。M34T 突变似乎与重度耳聋分离，但与皮肤病无关，这表明Kelsell 等人（1997）突变以显性方式起作用。然而，凯利等人（1998）和Scott 等人（1998）在 M34T 杂合子中观察到正常听力，表明该变体在体内不作为显性 GJB2 等位基因起作用。而且，凯利等人（1998）在 192 条对照染色体中的 3 条中鉴定了 M34T 等位基因，表明它可能是一种多态性。

凯尔塞尔等人（1997）研究了一个包含常染色体显性耳聋患者（DFNA3; 601544 ）的谱系，并在 CX26 基因中发现了 M34T 突变。凯利等人（1998）提出证据表明Kelsell 等人鉴定的 M34T 错义突变（1997）在常染色体显性非综合征性耳聋患者中，不足以导致听力损失。

变体函数

通过体外功能研究，White 等人（1998）观察到 M34T 突变多肽对非洲爪蟾卵母细胞中表达的野生型 GJB2 多肽的细胞间偶联活性的显性负效应。

德安德里亚等人（2002）表明携带 M34T 突变的 CX26 蛋白在细胞表面表达，并在 HeLa 细胞中瞬时转染后显示野生型膜分布，但它们不支持染料转移。当 2 种蛋白质共表达以模拟杂合状态时，M34T 突变体还充当野生型 CX26 通道活性的主要抑制剂。相比之下，大岛等人（2003）发现 M34T 突变支持 HeLa 细胞中染料转移的水平与野生型 CX26 相当，但作者在其中引入了 met34-to-ala（M34A）突变的 CX26 蛋白却没有。

共同等（2004）通过定点诱变将 CX26 中的 M34T 变体引入野生型 GJB2，并将构建体转染到 NEB1 角质形成细胞中。荧光激活细胞扫描分析表明，与转染的野生型质粒构建体相比，细胞死亡减少。

.0002 耳聋，常染色体隐性 1A
GJB2、TRP77TER
在对应到 13q11-q12 的隐性非综合征性重度耳聋（DFNB1A; 220290 ）的巴基斯坦血统大型近亲家族（ Brown et al., 1996 ）中，Kelsell 等人（1997）发现 2 个受影响的个体是 GJB2 基因中 G 到 A 转换的纯合子，导致 trp77 到 ter（W77X）替换。父母对突变是杂合的，没有明显的听力障碍。

.0003 耳聋，常染色体隐性 1A
GJB2、TRP24TER
在 2 个患有非综合征性重度耳聋的近亲巴基斯坦家庭（DFNB1A; 220290 ）中，Kelsell 等人（1997）发现了与 13q11-q12 连锁的证据，并表明来自每个谱系的 2 个受影响的个体对于 GJB2 基因中的 G 到 A 转换是纯合的，导致 trp24 到 ter（W24X）替换。单倍型比较表明这两个相同的突变孤立出现。

马赫什瓦里等人（2003）发现，在 45 个印度家庭的研究人群中，W24X 突变与常染色体隐性非综合征性听力损失的相关性为 13.3%。此外，W24X 突变在所有 6 个家族中都有贡献，无论是纯合子还是杂合子，这表明它是印度常见的 GJB2 等位基因。

阿尔瓦雷斯等人（2005）在 34 个常染色体隐性非综合征性听力损失的西班牙罗姆/吉普赛家庭中筛选了 GJB2 基因，发现 50% 的突变。占优势的等位基因是 W24X，占 DFNB1 等位基因的 79%。单倍型分析表明，这种突变在西班牙吉普赛人中的高流行率是由创始人效应造成的。在安达卢西亚吉普赛人中发现的携带者率为 4%（76 人中有 3 人）。

.0004 耳聋，常染色体隐性 1A
GJB2、TRP77ARG
Carrasquillo 等人在下加利利的一个以色列-阿拉伯穆斯林村庄观察到导致非综合征性隐性耳聋（ 220290 ）的 2 种隐性突变之一（1997）是 cDNA 位置 229 处的 T 到 C 转换，将色氨酸（TGG）转化为精氨酸（CGG）。

.0005 耳聋，常染色体隐性 1A
耳聋，DIGENIC，GJB2/GJB6，包括
GJB2，1 -BP DEL，35G（ rs80338939 ）
一些研究小组已经观察到一种突变，该突变包括在 GJB2 基因中从第 30 位延伸到第 35 位的 6 个鸟嘌呤中缺失 1 个鸟嘌呤（G）。有些人将删除的核苷酸称为 30G（6 个 G 中的第一个），而其他人则将其称为 35G。Carrasquillo 等人发现的第二个突变（1997）负责下加利利穆斯林以色列村庄的非综合征隐性耳聋（DFNB1A; 220290 ）是在 cDNA 位置 35（35delG）上缺失鸟嘌呤残基，导致编码序列移码导致过早第十二个氨基酸的链终止。该突变位于与 W77R 突变（ 121011.0004 ）不同的单倍型上。泽兰特等人（1997）在西班牙、意大利和以色列常染色体隐性神经感觉性耳聋患者中发现 35delG 突变的频率非常高，约占病例的 50%。这可能被解释为在欧洲和中东遗传的古老缺失突变的证据。然而，Carrasquillo 等人在近交组中发现的突变（1997）通过单倍型分析表明是最近起源的，并且与Zelante 等人确定的单倍型不同（1997）。因此，这些突变都可能是不同的、孤立的和反复发生的，并且由于 Gs 的运行是突变热点而出现。不同人群中 35delG 突变的单倍型分析可用于明确解决这个问题。

德诺耶尔等人（1997）在对来自不同国家的 65 个患有语前耳聋的白人家庭的研究中发现，30delG 突变约占 CX26 突变等位基因的 70%。这种突变的高频率可能会推荐它用于有一个聋哑孩子的家庭的遗传咨询。德诺耶尔等人（1997）进行了重要的观察，即在某些 30delG 突变纯合子个体中仅发现中度听力损失。

在来自意大利和西班牙的 82 个隐性非综合征性耳聋家庭和 54 个明显散发性先天性耳聋的无关个体中，Estivill 等人（1998）在 49% 的隐性耳聋参与者和 37% 的散发病例中发现 GJB2 基因突变。35delG突变占GJB2突变的85%，其他6个突变占等位基因的6%；在 9% 的 DFNB1 等位基因中未检测到 GJD2 编码区的变化。一般人群中 35delG 突变的携带频率为 1:31（95% CI，19 比 1 比 87）。

莫雷尔等人（1998）发现德系犹太人中 30delG 突变的杂合性流行率为 0.73%。听力正常的突变等位基因携带者的听力学检查显示他们的耳声发射存在细微差异，表明 GJB2 突变的表达可能是半显性的。

来自爱荷华州、格林等人的报道（1999）发现在 52 名因先天性感音神经性听力损失转诊的连续先证者中，22 名（42%）被发现具有 GJB2 突变。他们在 41 个突变等位基因中的 29 个中发现了 35delG 突变。先证者的同胞中，纯合子和复合杂合子均出现耳聋。他们在 560 个对照中的 14 个中发现了 35delG 杂合性，携带率为 2.5%。所有隐性耳聋引起的 GJB2 突变的携带率为 3.01%。仅基于 35delG 突变的筛选测试的计算灵敏度和特异性值分别为 96.9% 和 97.4%，观察值分别为 94% 和 97%。

安东尼亚迪等人（1999）分析了 395 名自愿健康希腊献血者的 GJB2 基因 35delG 突变。他们检测到 14 个杂合子，在希腊人群中的携带频率为 3.5%。语前耳聋的发病率约为千分之一，35delG 突变的纯合子应占所有病例的 30% 左右。在最常见的遗传性听力损失形式中发现这种非常常见的突变应该能够轻松进行 DNA 诊断、携带者检测和产前诊断。

由于Antoniadi 等人报告的希腊人群中 35delG 突变携带者的频率很高（1999），在Pampanos 等人报道的 2 个家庭中观察到假显性遗传也许并不奇怪（2000）。

在对 35 个日本双侧感音神经性听力损失家庭的研究中，Abe 等人（2000）没有发现有这种突变的个体。此外，他们发现这些家族中一种新的移码突变（ 121011.0014 ）的流行率很高。

工藤等（2000）在 39 名日本语前耳聋患者中没有发现 30delG 等位基因的病例。

加斯帕里尼等人（2000）分析了来自 17 个欧洲国家的 3,270 名随机对照中的 35delG 突变。他们在南欧检测到 35 分之一的载波频率，在中欧和北欧检测到 79 分之一的载波频率。此外，在 376 名不同来源的犹太受试者中，有 5 名检测到 35delG，但在其他非欧洲人群中不存在。

在对来自俄罗斯 5 个民族的 560 人的研究中，Anichkina 等人（2001）在 12 条染色体中发现了 35delG 突变，携带频率为 47 分之一。这些结果表明 35delG 突变不仅存在于西欧，也存在于东欧（芬兰-乌戈尔和突厥）人群中。

在对 76 名奥地利感音神经性听力损失患者的研究中，Loffler 等人（2001）发现 35delG 突变占 13 名双等位基因 GJB2 突变患者中 GJB2 突变等位基因的 65.4%。在来自蒂罗尔（西奥地利）的 672 名献血者中观察到 35delG 的携带频率为 112 分之一（0.9%）。

范拉尔等人（2001）研究了 35 名比利时、30 名英国和 49 名非综合征听力障碍患者，他们是 35delG 突变纯合子，以及 70 名比利时人、30 名英国人和 50 名美国正常听力对照者。分析了定位在 GJB2 基因附近的四个单核苷酸多态性，以及距离它一定距离的两个。发现与 GJB2 基因最接近的 5 个 SNP 的患者和对照基因型之间存在显着差异，其中 1 个 SNP 等位基因与 35delG 突变几乎完全相关。范拉尔等人（2001）得出的结论是 35delG 突变来自一个共同的，尽管古老的创始人。

奥利维拉等人（2002）将巴西添加到 35delG 突变是耳聋常见原因的国家。

在意大利对 179 名听力损失患者进行的一项研究中，Gualandi 等人（2002）发现 35delG 突变在散发病例中占分析染色体的 22.1%，在家族性病例中占 39.4%；35delG 的发生率在常染色体隐性遗传中达到 41%，在假显性谱系中达到 44.4%。在高比例的 35delG 杂合性听力损失患者（52%）中，未检测到第二个 GJB2 突变。

德安德里亚等人（2002）表明，他们在几乎 90% 的受影响意大利人口中发现的 35delG 突变导致在 HeLa 细胞中瞬时转染后没有 CX26 表达。此外，在表达这种突变的细胞簇之间没有染料转移。

德布劳威尔等人（2003）对Marres 和 Cremers（1989）先前描述的一个大型近亲家族进行了遗传分析。该家族的 1 个分支的患者是 GJB2 基因 35delG 突变纯合子，而其他 2 个分支的患者携带导致 DFNB12（ 601386 ）的CDH23基因（ 605516.0008 - 605516.0009 ）突变。

德尔卡斯蒂略等（2002）报道了 2 名患有严重听力损失的西班牙人，他们被发现是复合杂合的 35delG 突变和 GJB6 基因（ 604418.0004 ）中的 309-kb 缺失，与双基因遗传一致（见220290）。截断 GJB6 基因的 GJB6 缺失被证明是西班牙患者队列中大约 50% 的聋人 GJB2 杂合子的伴随突变，因此成为仅次于 GJB2 的 35delG 作为西班牙最常见的导致语前听力障碍的突变。

罗斯洛克等人（2003）提出的证据表明 35delG 突变在欧洲和中东人群中是由创始人染色体上的单个突变事件引起的。他们认为高频并不代表突变热点。他们在所有研究的人群（包括意大利、巴西和北美的人群）中发现了与 GJB2 第一个外显子上游紧邻的 35delG 突变相关的相同的、相对罕见的多态性。

萨尔维内利等人（2003）报道了西西里人听力损失的 35delG 突变频率较低，而此前据报道它是造成美国和欧洲人群中大多数非综合征隐性耳聋的原因。53 名家族性耳聋先证者中只有 5 名是 35delG 纯合子；另外 5 个是 35delG 的杂合子，另外 2 个是 35delG 和 167delT 的复合杂合子（ 121011.0010 ）。

Lucotte 和 Pinna（2003）报道了科西嘉岛 35delG 杂合子的频率为 3.35%。该值低于意大利大陆，但与撒丁岛和希腊报告的值相似。

阿尔瓦雷斯等人（2005）在 34 个常染色体隐性非综合征性听力损失的西班牙罗姆人（吉普赛人）家庭中筛选了 GJB2 基因，发现 50% 的突变。优势等位基因为W24X（121011.0003），占DFNB1等位基因的79%；35delG 是第二常见的等位基因（17%）。

威尔奇等人（2006）描述了一个大家族的德国血统，其中他们发现了 GJB2 基因的一个新等位基因，当与 GJB2 的 35delG 等位基因反式存在时，该基因与耳聋分离。基于定性 PCR 的等位基因特异性表达分析表明，来自新等位基因的 GJB2 和 GJB6 的表达显着降低。研究结果表明 GJB2 和 GJB6 可能共同调控，它们紧邻 13q。DFNB1 基因座（ 220290 ）包含 GJB2 和 GJB6。这两个基因彼此相距在 30 kb 以内，它们的产物在耳蜗中共表达。威尔奇等人（2010）报道了Wilch 等人报道的家庭的后续行动（2006）其中 4 个聋人是 35delG 等位基因的杂合子。这些患者的阵列 CGH 确定了 13 号染色体上常见的 131.4-kb 缺失，该缺失带有 35delG 突变。在 160 名对照个体或 528 名患有听力损失和杂合 GJB2 或 GJB6 突变的患者中未发现缺失。缺失的近端断点位于 GJB2 和 GJB6 转录起始位点上游 100 kb 以上，使这两个基因保持完整。威尔奇等人（2010）建议删除的区域包含控制 GJB2 和 GJB6 表达的远程顺式调节区域。

莱齐罗维茨等人（2006）在 2 名患有严重先天性感音神经性耳聋的巴西同胞的 GJB2 基因中发现了纯合 35delG 突变。从儿童时期开始出现较轻的进行性听力损失的第三个同胞也是该突变纯合子，表明表型变异。一个与深度耳聋的SIB的也有眼皮肤白化病IV型（OCA4; 606574）所引起的MATP基因（纯合突变606202.0009）。莱齐罗维茨等人（2006）得出的结论是，由于在巴西家族中看到的 2 个不同基因的突变导致的先天性耳聋和眼皮肤白化病表明在由Ziprkowski 和 Adam（1964）（见220900）。

Kokotas 等人通过对 35delG 突变纯合子的 60 个无关希腊个体和 60 个希腊听力对照进行单倍型分析（2008）发现证据表明突变是由于共同的创始人效应。据估计，这种突变发生在大约 700 代或大约 14,000 年前。

希尔格特等人（2009）指出，与 35delG 突变纯合子相关的听力损失显示出显着的表型变异性，范围从轻微到严重。对 35delG 纯合子的 255 个个体进行全基因组关联研究，随后对 297 个样本进行复制研究，产生了 9 个 SNP，与重度听力损失相比，这些 SNP 与轻度/中度听力损失显着相关（p 值介于 3 x 10（-3）和1 x 10（-4））。尽管这些 SNP 可能反映了对表型的微小修饰作用，但Hilgert 等人（2009）得出的结论是，总体结果表明，这部分患者的表型变异不能用 1 个主要修饰基因的影响来解释。

Ammar-Khodja 等（2009）发现 35delG 突变是阿尔及利亚聋人中最常见的突变等位基因，占 25 个家庭中 DFNB1 基因座突变等位基因的 76%。15个非综合征性耳聋家庭为该突变纯合子，2个为35delG和另一个GJB2基因致病突变的复合杂合子，3个为35delG突变为杂合子。由于 MYO7A 基因（ 276903 ）的纯合突变，一名杂合突变患者被发现患有 Usher 综合征（ 276900 ）。

在来自美国的 1,510 名 Schmiedeleut（S-leut） Hutterites 中，Chong 等人（2012）发现 GJB2 基因中的 35delG 突变有 54 个杂合子，没有纯合子，频率为 0.036，或 28 分之一。该等位基因在其他人群中的种群频率约为 40 分之一（Kenneson 等，2002）。

.0006 耳聋，常染色体隐性 1A
GJB2、GLU47TER
德诺耶尔等人（1997）观察到近交突尼斯家族 GJB2 基因中的 glu47-to-ter（E47X）突变是严重耳聋的原因（ 220290 ）。

.0007 耳聋，常染色体隐性 1A
GJB2、GLU118DEL
在 2 名常染色体隐性耳聋（ 220290 ）的澳大利亚姐妹中，Denoyelle 等人（1997）发现GJB2 基因中密码子 118（glu）缺失和 arg184-to-pro（R184P; 121011.0008 ）氨基酸取代的复合杂合性。一位姊妹中度耳聋，另一位姊妹重度耳聋。

.0008 耳聋，常染色体隐性 1A
GJB2、ARG184PRO
讨论 GJB2 基因中的 arg184-to-pro（R184P）突变，该突变在 2 个常染色体隐性耳聋姐妹（DFNB1A; 220290 ）中以复合杂合状态被发现，由Denoyelle 等人提出（1997），见121011.0007。

Shalev 和 Hujirat（2004）在一个 18 个月大的患有非综合征听力障碍的阿拉伯以色列男孩中筛选了 GJB2 基因中已知发生在阿拉伯人群中的突变，并确定了 35delG（ 121011.0005 ）和 R184P 突变。父亲是 35delG 的携带者，母亲的两种突变均为阴性；然而，孤立分析证实了双亲的贡献。Shalev 和 Hujirat（2004）指出，该病例是 GJB2 基因从头突变导致隐性非综合征性听力障碍的首次报告，特别不寻常，因为新突变发生在母体等位基因上。

.0009 耳聋，常染色体隐性 1A
GJB2, ARG143TRP
在加纳东部的一个村庄中，Brobby 等人以严重的非综合征听力障碍（ 220290 ）的患病率非常高而闻名（1998）发现来自 11 个家庭的 21 名聋人在 GJB2 基因中的 C 到 T 转换是纯合的，导致非保守的 arg143 到 trp（R143W）氨基酸交换。所有杂合子家庭成员听力正常。在加纳研究的家庭中，疾病单倍型因家庭而异，表明该突变至少发生在60代以前，村庄社区一直高度稳定。

迈耶等人（2002）提出了 R143W 突变可能具有某些选择优势的可能性。他们指出，CX26 不仅在内耳中表达，还在胚胎表皮、掌跖表皮、汗腺和其他组织中表达。他们发现，与野生型家族成员相比，R143W 突变的杂合子或纯合子个体的表皮明显更厚。此外，虽然汗液量相似，但纯合子的汗液中钠和氯的浓度高于其他组。从功能上讲，这些变化被认为与微生物定植的不利渗透环境和更强大的机械皮肤屏障相容，以抵抗病原体入侵、创伤和昆虫叮咬。

.0010 耳聋，常染色体隐性 1A
GJB2, 1-BP DEL, 167T
莫雷尔等人（1998）在患有非综合征隐性耳聋的德系犹太人家庭（ 220290 ）中发现 GJB2 和 30delG 突变（ 121011.0005 ）的 167delT 纯合子和复合杂合子）。在德系犹太人人群中，167delT 杂合子的流行率为 4.03%，这在普通人群中很少见。30delG 和 167delT 突变携带者的频率（总计 4.76%）预测了 1,765 人中有 1 名聋人的患病率，这可能是德系犹太人群体中大多数非综合征隐性耳聋病例的原因。167delT 突变侧翼单倍型的保守表明该等位基因具有单一起源，而具有 30delG 突变的多个单倍型表明该位点是反复突变的热点。

.0011 耳聋，常染色体显性遗传 3A
GJB2、ARG75TRP
理查德等人（1998）描述了一个小的埃及谱系，其中常染色体显性遗传性耳聋（DFNA3A; 601544 ）和掌跖角化病共分离。受影响的父亲和女儿都有 C 到 T 的转变，这导致连接蛋白 26 间隙连接蛋白（CX26）的密码子 75（R75W）处的 arg 到 trp 替换。配对卵母细胞研究表明，携带 R75W 突变的 CX26 与野生型 CX26 共表达导致平均连接电导完全丧失，而携带 W77R 的 CX26（ 121011.0004）与野生型 CX26 共表达的突变不会显着干扰野生型蛋白质的功能。由于没有皮肤病，在选择的 154 个埃及对照中的 1 个中也发现了 R75W 变体。因此，在这个小谱系中无法确定掌跖角化病和耳聋是否都是由 GJB2 突变引起的。来自Kelsell 等人的数据（1997）建议他们不是。

詹内克等人（2001）在一个孤立的重度听力损失的散发病例中发现了 CX26 基因的第一个从头突变，即 R75W 变化。该病例说明了在这种零星病例中可能错误诊断常染色体隐性遗传听力损失的风险。

工藤等（2003）产生了表达具有 R75W 突变的突变连接蛋白-26 的转基因小鼠。先前的表达分析表明，突变的连接蛋白 26 以显性负方式抑制了共表达的正常连接蛋白 26 的间隙通道功能。两种这样的转基因小鼠品系表现出严重的听力损失、支持细胞的畸形、Corti 隧道的形成失败和感觉毛细胞的退化。尽管转基因表达强劲，但在富含连接蛋白 26 并产生内淋巴的血管纹或螺旋韧带中未观察到明显的结构变化。耳蜗内淋巴中的高静息电位对于毛细胞兴奋至关重要，通常是持续的。工藤等（2003）表明 GJB2 突变扰乱了皮质淋巴的稳态，皮质淋巴是感觉毛细胞周围的细胞外空间，由于支持细胞的钾转运受损，导致皮质器官降解，而不是影响内淋巴稳态。

.0012 沃温克尔综合症
GJB2、ASP66HIS
Vohwinkel（1929）和Wigley（1929）孤立报道了与蜂窝状角化病和指关节海星状角化病相关的致残性掌跖角化病（PPK）。在 Vohwinkel 的报告中，一对母女受到影响。中度感音神经性耳聋也是该家族的一个特征，就像大多数其他明确的 Vohwinkel 综合征病例一样（VOWNKL; 124500 ）。在具有经典 Vohwinkel 综合征的大型英国谱系中，Maestrini 等人（1999）将这种疾病对应到 GJB2 基因座，发现所有 10 个受影响的成员都是 GJB2 基因中非保守突变 asp66 到 his（D66H）的杂合子。他们在患有 Vohwinkel 综合征的 2 个不相关的西班牙和意大利血统的受影响个体中发现了相同的突变，这表明 D66H 是一种常见的突变，表现为没有鱼鳞病的 Vohwinkel 综合征。该突变位于 CX26 分子的第一个细胞外结构域的一个高度保守的残基上，并且可能通过干扰组装成连接子（连接蛋白亚基的六聚体）、与相邻细胞对接或 GAP 连接的门控特性来发挥其作用。结果表明，CX26 中的特定突变会损害表皮分化以及内耳功能。

在Korge 等人研究的家庭中（1997）和Maestrini 等人（1999），受影响的个体年龄从 10 岁到 76 岁不等。在较轻或较年轻的病例中，角化病由半透明的角质丘疹组成，在某些地方会融合。老年患者手掌上的融合病变导致角化病的“蜂窝状”模式，尽管有些病例仅在压力点有胼胝，甚至有条纹状病变。小指周围的角化病导致了假性蕲麻，一名妇女失去了一个小脚趾。家庭的成年成员患有中度至重度感音神经性耳聋，但儿童（8 至 15 岁）在评估时仅受到轻微影响。

.0013 耳聋，常染色体隐性 1A
GJB2、12-BP DEL、1-BP INS、NT51
在一个有严重非综合征听力损失家族史的儿童（ 220290 ）中，Sobe 等人（2000）在 GJB2 基因中发现了一个涉及缺失和插入的新突变：51del12insA。先证者和他的两个重度耳聋的兄弟姐妹是来自乌兹别克斯坦撒马尔罕的第二表亲犹太父母的后代。所有孩子都是纯合子，缺失 12 bp，插入一个 A 核苷酸。在蛋白质的 N 端部分形成移码，导致添加 26 个新氨基酸，随后提前终止。据说这是 GJB2 突变同时发生的删除和插入的第一个报告。

.0014 耳聋，常染色体隐性 1A
耳聋，DIGENIC，GJB2/GJB3，包括
GJB2, 1-BP DEL, 235C
在对 35 个常染色体隐性双侧感音神经性听力损失家庭（ 220290 ）的研究中，Abe 等人（2000）在发现 GJB2 基因突变的 11 个日本家族中的 8 个家族中发现 GJB2 基因第 235 位的单个 C 核苷酸缺失。235delC 突变导致密码子 79 移码，导致多肽被截短，在 2 个家族的纯合子和 5 个家族中与其他突变的复合杂合子中发现。一个家族是 235delC 突变的杂合子，没有检测到其他突变。在 192 个对照等位基因中的 2 个中也发现了缺失。

工藤等（2000）发现 39 名日本语前聋患者中最常见的 GJB2 突变是 235delC。在日本人群的 10 个突变等位基因中的 7 个和 203 个不相关的正常个体中的 2 个中发现了该突变。

刘等人（2002）发现 235delC 突变是导致中国人耳聋的最普遍的突变。它在多重病例中占病理等位基因的81%，在单纯病例中占67%。对具有纯合 235delC 突变的患者的受影响单倍型的分析为突变的单一起源提供了证据。听力正常的对照受试者的载波频率为 1.3%。

严等人（2003）指出，235delC 突变在多个东亚人群中的高频率表明它是由突变热点处的反复缺失引起的，或者来自共同的祖先创始人。在东亚人中，他们观察到 235delC 和 5 个连锁多态性标记之间存在显着的连锁不平衡，表明 235delC 来自一个共同的创始人。仅在东亚人中检测到这种突变，而在白种人中未检测到，并且共享单倍型的小染色体间隔表明它是蒙古人种和高加索人种分化后产生的古老突变。这种突变出现在单一单倍型上的发现反对将反复突变的可能性作为等位基因高频率的解释。

戴等人（2007）收集了来自中国 26 个地区的 3,004 名非综合征性听力障碍患者、368 名汉族人和 98 名维吾尔族对照的 DNA 样本，并筛选了 235delC 突变。总体而言，488 名患者（16.3%）携带至少 1 235delC 突变等位基因，其中 233（7.8%）个纯合子和 255（8.5%）个杂合子。因此，在所检查的亚群中，235delC 纯合子的频率从 0 到 14.7%，杂合子的频率从 1.7% 到 16.1%。戴等人（2007）发现中国非综合征性听力损失患者的 235delC 突变频率高于其他亚洲人群。

在 2 例无血缘关系的中国常染色体隐性重度听力障碍患者中，Liu 等人（2009）发现 GJB2 基因中的 235delC 突变和 GJB3 基因中的突变（分别为603324.0011和603324.0012 ）的复合杂合性。研究结果与双基因遗传一致（见220290）。未受影响的亲本对于 1 个突变等位基因是杂合的。

.0015 角化病、掌跖、耳聋
GJB2、GLY59ALA
在一个常染色体显性遗传性耳聋和掌跖角化病（ 148350 ）的家庭中，Heathcote 等人（2000）鉴定了 GJB2 基因第 175 位核苷酸处的 G 到 C 颠换导致丙氨酸残基被密码子 59（G59A）处的甘氨酸残基取代。

.0016 耳聋，常染色体隐性 1A
GJB2、LEU90PRO
洛夫勒等人（2001）检测到leu90-TO-PRO在GJB2基因（L90P）替代5 26（19.2％）GJB2等位基因在13名奥无关患者常染色体隐性神经上的听力损失（220290）。在两个等位基因上都检测到 GJB2 突变。复合杂合子听力损失发生在语前2例，语周1例，前十年2例。另见（ 121011.0017 ）。

.0017 耳聋，常染色体显性遗传 3A
耳聋，常染色体隐性 1A，包括
GJB2, ARG143GLN
洛夫勒等人（2001）确定了 G-to-A 转换，导致 GJB2 基因中的 arg143-to-gln（R143Q）取代。在一名 7 岁重度听力损失先证者（DFNB1A; 229200 ）的 leu90-to-pro 突变（ 121011.0016 ）的复合杂合子中检测到 R143Q 突变，但与母系亲属的高频渐进性听力损失共同分离，指出趋于显性效应（DFNA3A；601544）。这个家庭是奥地利/捷克血统。R143Q 突变位于 CX26 的第三个跨膜结构域内，影响高度保守的残基，该残基也参与隐性 R143W 突变（ 121011.0009 ）。

.0018 耳聋，常染色体显性遗传 3A
GJB2、CYS202PHE
Morle 等人在儿童晚期发病的常染色体显性孤立性听力损失（DFNA3A; 601544 ）的所有受影响的法国家庭成员中（2000）在 GJB2 基因的第 605 位核苷酸处鉴定了杂合的 G 到 T 颠换，导致 CX26 蛋白的第四个跨膜结构域中密码子 202 处的半胱氨酸残基被苯丙氨酸残基取代。听力损失是在 10 至 20 岁之间检测到的。听力损失的严重程度存在显着的家族内变异性，在第一个十年仅限于高频，并在 10 至 50 岁之间发展为中频。

.0019 耳聋，常染色体显性遗传 3A
GJB2、TRP44CYS
特金等人（2001）描述了第三个早发性重度至重度非综合征性听力损失（DFNA3A; 601544 ）家族，其与 GJB2 基因中的 trp44-to-cys（W44C）突变分离。先前已描述该突变与来自法国同一地理区域的 2 个家庭的语前非综合征性耳聋有关（Denoyelle 等，1998）。该观察结果将 W44C 置于连接蛋白 26 基因的反复突变中。

.0020 角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征，常染色体显性
包括 HYSTRIX 样鱼鳞病伴耳聋
GJB2、ASP50ASN
在 6 名无关的散发性角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征患者（KIDAD; 148210 ）和 1 个 KID 垂直遗传的家庭中，Richard 等人（2002）确定了 GJB2 基因中的 148G-A 转换，导致 asp50 到 asn（D50N）替换。这种突变发生在 CX26 高度保守的第一个细胞外环中，这对电压门控和连接子-连接子相互作用至关重要。这种突变存在于 7 名不同种族的无关先证者中，但在任何未受影响的父母或同胞中均不存在，这向Richard 等人强烈建议（2002） D50N 在每个家族中都是从头出现的，是 KID 中的常见突变。

阿尔瓦雷斯等人（2003）在西班牙的一个散发性 KID 综合征病例中发现了相同的突变。

范吉尔等人（2002）鉴定了 hystrix 样鱼鳞病-耳聋（HID）综合征患者的 D50N 突变（ 602540 ）。

詹内克等人（2005）确定了 3 名奥地利 KID 综合征患者的杂合状态的 D50N 突变，并对可变表型进行了评论。其中两例是母女。母亲从 6 周大时就患有“湿疹”。5 岁时诊断出轻度至中度双侧感音神经性听力损失。角膜炎引起的畏光在 24 岁时变得明显。复发性角膜上皮糜烂和溃疡以及倒睫导致角膜瘢痕形成和血管化，并伴有中度视力丧失。由于角化过度，她出现了手指和手的感觉神经病，并且还复发了腋窝和肛瘘。众所周知，这位 13 岁的女儿从出生后的最初几周就患有“湿疹”，并多次感染皮肤念珠菌。她患有弥漫性角化过度症，主要影响四肢和外耳。4 岁时诊断出轻度至中度双侧感音神经性听力损失。13 岁时眼科检查无异常。她的生长和精神运动发育正常。第三名患者在新的基础上具有 D50N 突变。新生儿期诊断为一过性心肌病和持续性动脉导管未闭。在 6 个月大时诊断出严重的感音神经性听力损失。那时，头发稀疏和脱色，以及畏光，都很明显。在 2 岁时注意到掌跖角化过度以及肘和踝关节挛缩。从 5 岁开始，角膜严重受累，12 岁时手指计数视力下降。詹内克等人（2005）指出与 D50N 突变相关的表型严重程度的显着差异是遗传背景影响的指示。超过 500 名接受隐性耳聋突变筛查的个体或 96 名奥地利血统的健康对照者中均不存在该突变。

奈奎斯特等人（2007）在一名患有 KID 综合征、严重腹股沟汗腺炎和头皮解剖蜂窝织炎的 32 岁非洲裔美国女性中确定了 D50N 突变的杂合性。她在 28 岁时在汗腺炎区域发展为中分化鳞状细胞癌，3 年后发现头皮原发性恶性增殖性毛细血管瘤，检查的 25 个淋巴结中有 3 个转移。

Titeux 等人（2009）报道了一名患有 KID 综合征的葡萄牙男孩，他是 D50N 突变的杂合子。这种突变在来自他母亲的病变皮肤活检组织的 DNA 中“几乎无法检测到”，他的母亲有疾病的节段性表现，胸部、肩部和背部沿 Blaschko 线有双侧角化过度的线性色素沉着过度病变。等位基因特异性扩增显示先证者与其母亲之间的信号强度存在差异，这与突变的母体嵌合现象一致。

.0021 角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征，常染色体显性
GJB2、GLY12ARG
在 KID 综合征（KIDAD; 148210 ）的零星病例中，Richard 等人（2002）在 GJB2 基因的密码子 12 中发现了杂合的 G 到 C 颠换，用精氨酸（G12R）替换甘氨酸。

.0022 角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征，常染色体显性
GJB2, SER17PHE
在 KID 综合征（KIDAD; 148210 ）的零星病例中，Richard 等人（2002）鉴定了 GJB2 基因中的 50C-T 转换，导致丝氨酸 17 被苯丙氨酸（S17F）取代。

.0023 耳聋，常染色体隐性 1A
GJB2, VAL37ILE
巴松等人（2002）确定了 3 个不相关的感音神经性听力损失个体（DFNB1A; 220290 ），他们是 GJB2 基因中 val37-to-ile（V37I）错义突变的纯合子。一个是菲律宾血统，另一个是中国和柬埔寨血统，第三个是中国血统，这增加了这种突变在东亚人群中更常见的可能性。V37I 首先被报道为在来自对照组的样本中作为杂合变体发现的多态性（Kelley 等人，1998 年）。Rabionet 等人（2000）确定了一个聋人，他是 V37I 的纯合子。

达尔等人（2006）在 48 名患有轻微或轻度感音神经性听力损失的澳大利亚儿童中的 4 名（8.3%）中发现了纯合 V37I 突变。所有 4 个孩子都具有亚洲背景，SNP 分析表明存在共同的创始人效应。4名儿童均表现为双侧高频感音神经性听力损失，3名儿童也有低频听力损失。另外两个 V37I 杂合子儿童分别在 6kHz 处有轻度高频损失，最大频率为轻度低频损失。在对 6,240 名澳大利亚学童的筛查中，总共确定了 55 名轻度或轻度听力损失的儿童。

胡库拉克等人（2006）检查了接受 GJB2 基因检测的 40 名中国人和 40 名白人感音神经性听力损失患者的记录，并测试了 100 名中国人和 100 名白人对照的 DNA 样本中的 V37I。分别在 43.75% 和 11.5% 的中国患者和对照等位基因中发现了 V37I 等位基因，但在任一白种人队列中均未发现。15 个 V37I 纯合子的听力图显示轻度至中度感音神经性听力损失。胡库拉克等人（2006）得出的结论是，V37I 等位基因在亚裔个体中很常见，但在白种人中很少出现，并且它是致病性的，但比 GJB2 基因中的无义突变产生的听力损失更轻。

唐等人（2006）分析了 610 名听力受损个体和 294 名对照的 GJB2 基因，并在 18 例病例和 6 例对照中鉴定了 V37I 变异，其中 1 例对照是该变异的纯合子。该变异仅在亚洲人中发现，等位基因频率为 7.6%。

波拉克等人（2007）研究了 233 名患有听力障碍和 GJB2 35delG 突变（ 121011.0005 ）的 1 个等位基因的波兰患者。对 17 名 M34T（ 121011.0001 ）/35delG 患者和 12 名 V37I/35delG 基因型患者、其他 GJB2 突变患者和对照患者的分析发现，M34T 和 V37I 在听力障碍患者中显着过多，这与两种变异均一致致病的。然而，与无可争议的致病性突变相比，这两种突变的外显率均降低了约 10%。此外，与其他基因型的患者相比，具有 M34T/35delG 和 V37I/35delG 的患者的听力障碍发生明显较晚。波拉克等人（2007）表明 M34T 和 V37I 突变会导致轻度听力障碍，其特征是发病和进展相对较晚。

沉等人（2019）报告了 ClinGen 听力损失专家小组对 M34T 和 V34I 变异对常染色体隐性听力损失的致病性的审查结果。专家组发现，与人群对照相比，M34T 和 V37I 变体在听力损失患者中的比例过高。对于这些变异中的任何一个，纯合子或复合杂合子的个体具有轻度至中度听力损失。专家组得出结论，这两种变异都是常染色体隐性非综合征性听力损失的致病性，具有可变的表现力和不完全的外显率。

.0024 耳聋，常染色体隐性 1A
GJB2、ASP159VAL
Gualandi 等人在意大利对 179 名散发性或家族性听力损失的无关受试者进行了研究（2002）在 GJB2 基因中发现了 476A-T 颠换，导致散发性非综合征性听力损失患者的 asp159-to-val（D159V）取代（DFNB1A; 220290 ）。

.0025 耳聋，常染色体隐性 1A
GJB2、5-BP DUP、NT280
Gualandi 等人在意大利对 179 名散发性或家族性听力损失的无关受试者进行了研究（2002）鉴定了一名散发性非综合征性听力损失患者（DFNB1A; 220290 ），其中核苷酸 280 至 284 的 5 bp 重复（CACGT）导致密码子 96 发生移码。

.0026 角化病、掌跖、耳聋
耳聋，常染色体显性遗传 3A，包括
GJB2、ARG75GLN
Uyguner 等人在一个 4 代土耳其家族中分离出常染色体显性耳聋和掌跖角化病（ 148350 ）（2002）确定了 GJB2 基因中的 224G-A 转换，导致 arg75 到 gln（R75Q）突变。受影响的家庭成员听力损失的发病年龄和进展年龄各不相同，但他们在较高的听力频率下都有更严重的损害。同一氨基酸（R75W; 121011.0011 ）的突变与严重的语前听力损失和掌跖角化病有关。

费尔德曼等人（2005）报道了 2 个法国家庭因 GJB2 基因的 R75Q 突变而出现常染色体显性遗传听力损失（DFNA3A; 601544 ）。在 1 个家庭中，一对母子因听力下降而没有皮肤病。孩子的听力缺陷很严重，而他的母亲则为中度/重度。两者都是 R75Q 突变的杂合子。在母亲的父母中均未发现 R75Q 突变。在Feldmann 等人报道的第二个家庭中（2005），一位父亲和他的 2 个女儿出现了与皮肤异常相关的感音神经性听力损失。父亲在 18 岁时被诊断出双侧轻度听力损失，婴儿期出现掌跖角化病。他的大女儿在 10 岁时发现了轻微的双侧听力损失。

Piazza 等人在一个土耳其家庭 3 代以上的 4 个人中，患有常染色体显性遗传非综合征先天性重度听力损失（2005）确定了 GJB2 基因中 R75Q 突变的杂合性。细胞转染和荧光成像、染料转移实验和双膜片钳记录表明突变蛋白完全阻止了功能通道的形成。

.0027 角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征，常染色体显性
GJB2、ASP50TYR
在 KID 综合征（KIDAD; 148210 ）的零星病例中，Yotsumoto 等人（2003）在 GJB2 基因的外显子 2 中鉴定了 148G-T 颠换的杂合性，导致推定的氨基酸从天冬氨酸变为密码子 50（D50Y）处的酪氨酸。

在 2 名患有 KID 综合征的日本患者中的 1 名中，Sonoda 等人（2004）确定了 D50Y 突变；另一名患者的 GJB2 基因没有病理性突变。

.0028 耳聋，常染色体显性遗传 3A
GJB2、ASP179ASN
普里米尼亚尼等人（2003）描述了一个来自意大利南部的家庭，其中常染色体显性遗传非综合征性语后听力损失（DFNA3A; 601544 ）与 GJB2 基因中的 535G-A 杂合转换相关，导致发生了 asp179 到 asn（D179N）的替换在第二个细胞外域中，这被认为对连接子-连接子相互作用很重要。

.0029 耳聋，常染色体隐性 1A
GJB2、IVS1DS、GA、+1
在患有散发性非综合征性感音神经性耳聋（DFNB1A; 220290 ）的患者中，Denoyelle 等人（1999）确定了 GJB2 基因突变的复合杂合性：-3170G-A 转换（IVS1+1G-A）和常见的 30delG（也称为 35delG；121011.0005）。克林斯等人（2004）观察到，与 35delG 纯合子相比，35delG/IVS1+1G-A 复合杂合子的听力损伤严重程度要低得多。由于没有 IVS1+1G-A 突变的 mRNA 的结论是基于 DNA 测序结果（Shahin et al., 2002），因此不能排除极少量 mRNA 的存在，这可能提供了解释这种差异。

Seeman 和 Sakmaryova（2006）在 9 名捷克非综合征性听力损失患者中确定了 IVS1+1G-A 突变和 35delG 的复合杂合性。结合捷克人的其他结果，作者估计这种剪接位点突变占致病性 GJB2 突变的 4%，使其成为捷克听力损失患者中第三大常见的 GJB2 突变。

巴拉什科夫等人（2011）在来自西伯利亚东部雅库特人群分离株的 86 名非综合征型听力障碍患者中，有 70 名发现 IVS1+1G-A 突变的纯合子。6 名患者是该突变和另一个致病性 GJB2 突变的复合杂合子。对 40 名突变纯合子患者进行了听力检查。大多数（85%）有重度至重度听力损伤，14% 有中度损伤，1% 有轻度听力损失。听力阈值有一些变化。该种群中该突变的携带频率估计为 11.7%，是分析的 6 个东西伯利亚种群中最高的，并且该突变估计有大约 800 年的历史。研究结果与创始人效应一致，Barashkov 等人（2011）推测该突变起源于中亚。

.0030 BART-PUMPHREY 综合征
GJB2、ASN54LYS
在一个患有 Bart-Pumphrey 综合征（BAPS; 149200 ）的家庭中，Richard 等人（2004）确定了 GJB2 基因中 162C-A 颠换的杂合性，导致连接蛋白 26 中的 asn54 到赖氨酸（N54K）氨基酸取代，与疾病分离。在 110 名北欧血统的对照个体中未检测到该突变。这种非保守的错义突变位于一组致病性 GJB2 突变中，该突变影响 Cx26 进化上保守的第一个细胞外环，这对于连接蛋白半通道和电压门控的对接很重要。

.0031 耳聋，常染色体显性遗传 3A
GJB2、TRP44SER
马齐亚诺等人（2003）指出，常染色体显性遗传非综合征感音神经性耳聋-3（DFNA3A; 601544 ）可由 GJB2 基因中的 trp44-to-ser（W44S）突变引起。

.0032 耳聋，常染色体隐性 1A
GJB2, VAL84LEU
肯纳等人（2001）在一名 4 岁常染色体隐性重度感音神经性听力损失患者（DFNB1A; 220290 ）中发现了 GJB2 基因中的纯合 val84-leu（V84L）突变。

贝尔特拉梅洛等人（2005）发现携带 V84L 突变的 CX26 正常分类到质膜并形成与对照 CX26 在形态和电学上无法区分的间隙连接。然而，该突变显着降低了 CX26 间隙连接通道对肌醇 1,4,5-三磷酸（Ins（1,4,5）P3）的通透性，导致对 Ins（1,4,5）P3 诱导的相邻细胞中的内向钙电流。贝尔特拉梅洛等人（2005）得出结论，Ins（1,4,5）P3 渗透性降低会损害钙波在耳蜗支持细胞中的遗传。

.0033 角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征，常染色体显性
GJB2、GLY45GLU
在一名患有致命 KID 综合征（KIDAD; 148210 ）的奥地利女孩中，Janecke 等人（2005）在 GJB2 基因中发现了一个杂合的 134G-A 转换，导致了 gly45 到 glu（G45E）的取代。在 2 个月大时，患者表现出类似于鱼鳞病样红皮病的全身鳞屑外观。眉毛和睫毛都没有了。听力损失得到证实。精神运动发育严重延迟。患者患有反复严重的细菌和真菌皮肤感染，表现为界限清楚、角化过度和植物斑块。1岁时死于败血症。

斯比迪安等人（2010）在 4 名患有 KID 综合征致死形式的同胞中发现了杂合 G45E 突变，这些同胞出生于非血统的非血统父母。分子研究表明，患有掌跖角化病的母亲是突变的种系嵌合体。

梅斯等人（2011）发现具有 G45E 突变的 CX26 的表达增加了转染的 HeLa 细胞中标记染料的吸收，并增加了小鼠 N2A 神经母细胞瘤细胞中超极化和去极化电位的全细胞膜电流。转基因 Cx26 G45E 小鼠角质形成细胞在超极化和去极化膜电位下也显示出增加的全细胞膜电流。

小川等人（2014）报道了一名日本 KID 患者由于 GJB2 中的杂合 G45E 突变。该患者从未受影响的母亲那里遗传了突变等位基因，该母亲在杂合子中同时携带 G45E 和 Y136X 顺式（ 121011.0042 ）突变；然而，在该患者中，Y136X 突变丢失，从而显示了 G45E 突变的影响。小川等人（2014）指出 G45E 突变与日本人群中的 Y136X 处于完全连锁不平衡状态，并假设 Y136X 突变“限制”并挽救了 G45E 突变的显性致病作用。

.0034 耳聋，常染色体隐性 1A
GJB2, 14-BP DEL, NT313
在 156 名捷克语前耳聋患者中的 5 名（DFNB1A; 220290 ）中，Seeman 等人（2004）在 GJB2 基因的第 313 位核苷酸处发现了一个 14 bp 的缺失。

.0035 BART-PUMPHREY 综合征
GJB2、GLY59SER
在 26 岁的 Bart-Pumphrey 综合征（BAPS; 149200 ）男性患者中，Alexandrino 等人（2005）确定了 GJB2 基因中 175G-A 转换的杂合性，导致 gly59 到 ser（G59S）取代。Heathcote 等人报道了相同密码子 G59A（ 121011.0015 ）的变化（2000）与听力损失和角化过度综合征有关。

.0036 耳聋，常染色体隐性 1A
GJB2，-3438C-T，促进剂
在一名患有常染色体隐性神经感觉性耳聋的葡萄牙女孩（ 220290 ）中，Matos 等人（2007）确定了 GJB2 基因中 2 个突变的复合杂合性：GJB2 基因启动子中的 -3438C-T 转换和导致 val84 到met 替换的250G-A 转换（V84M；121011.0037）。HEK293 细胞的功能表达研究表明，启动子突变消除了基础启动子活性，而 V84M 突变破坏了细胞通讯。患者的母亲听力损失较轻，是 V84M 突变的杂合子，而她未受影响的姐姐是启动子突变的杂合子。

.0037 耳聋，常染色体隐性 1A
GJB2、VAL84MET
讨论 GJB2 基因中的 val84-to-met（V84M）突变，该突变在常染色体隐性神经感觉性耳聋（DFNB1A; 220290 ）患者的复合杂合状态下由Matos 等人发现（2007），见121011.0036。

.0038 角化病、掌跖、耳聋
GJB2, HIS73ARG
在一名 40 岁的德国妇女和她的 2 个患有掌跖角化病和感音神经性耳聋的孩子（ 148350 ）中，de Zwart-Storm 等人（2008）确定了 GJB2 基因中 219A-G 转换的杂合性，导致 his73 到 arg（H73R）取代。在未受影响的家庭成员或 100 名不相关的德国对照中未发现该突变。共转染到表达野生型 Cx26 的细胞中表明该突变体对连接蛋白贩运具有显性负效应。

.0039 耳聋，常染色体显性遗传 3A
GJB2, ARG184GLN
在患有常染色体显性遗传性耳聋（DFNA3A; 601544 ）的台湾家庭的受影响成员中，Su 等人（2010）鉴定了 GJB2 基因中的杂合 552G-A 转换，导致第二个细胞外环中高度保守的残基中的 arg184 到 gln（R184Q）取代。在转染的 HeLa 细胞中的体外功能表达研究表明，大多数突变蛋白保留在高尔基体中，一些保留在内质网中。野生型 GJB2 和野生型 GJB6（ 604418 ）的共表达研究显示这两种蛋白质的核周定位，与 R184Q 突变蛋白的显性负效应一致。研究结果表明，该突变导致细胞内转移缺陷。

.0040 耳聋，常染色体隐性 1A
GJB2, TRP44TER（ rs104894413 ）
在 6 名常染色体隐性耳聋-1A（DFNB1A；220290）危地马拉先证者中，Carranza 等人（2016）确定了一个纯合的 c.131G-A 转换（ rs104894413）在 GJB2 基因中，导致 trp44-to-ter（W44X）取代。另外两名耳聋先证者是 W44X 突变和另一个致病突变的复合杂合子。这些患者来自 133 个危地马拉听力损失家庭，他们接受了 GJB2 基因测序。W44X 突变是最常见的 GJB2 致病性变异，占 266 个等位基因中的 21 个，占 GJB2 突变等位基因的 62%。单倍型分析表明在该人群中存在创始人效应，对具有这种致病性变异的个体的血统分析显示与玛雅人密切匹配。W44X 突变总是与 GJB2 基因中的良性 c.79G-A 变体（V27I）一起发生。没有进行功能研究和患者细胞研究。

.0041 沃温克尔综合症
GJB2, TYR65HIS
在一名患有严重 Vohwinkel 综合征（VOWNKL; 124500 ）的 38 岁津巴布韦男子中，de Zwart-Storm 等人（2011）确定了 GJB2 基因中 c.193T-C 转换的杂合性，导致第一个细胞外环内的 tyr65 到 His（Y65H）取代。瞬时转染 HeLa 俄亥俄州细胞的功能分析表明，突变体主要在核周球状聚集体中积累，只有少数残余间隙连接斑块，与野生型相比，突变体间隙连接通道显示减少的染料转移。

.0042 耳聋，常染色体隐性 1A
GJB2、GLY45GLU 和 TYR136TER
在 1,343 名孤立确定的双侧听力损失日本先证者（DFNB1A; 220290 ）中，Tsukada 等人（2010）在 1 名患者的纯合子和 22 名患者的复合杂合子中，在同一亲本等位基因上确定了 GJB2 突变 gly45 到 glu（G45E）和 tyr136 到 ter（Y136X）。

詹内克等人（2005）指出 G45E 突变以前没有在白种人患者中报道过；然而，它是日本常染色体隐性非综合征性听力损失患者（DFNB1A; 220290 ）中第三常见的 GJB2 突变，发生在 264 个 GJB2 疾病等位基因中的 45 个（16%）中，并且是第一个细胞外域中唯一的错义突变。 EC1）与常染色体隐性听力损失相关的蛋白质（ Ohtsuka et al., 2003 ）。它在纯合子和复合杂合子状态的患者中都被发现，杂合子父母被报告为临床正常。詹内克等人（2005）表示，他们的研究结果表明，相同 GJB2 突变的不同作用模式取决于遗传背景，并且这一假设得到了他们对携带 D50N 突变的患者的可变临床病程的观察的证实（ 121011.0020 ）。

小川等人（2014）指出 G45E 突变在日本人群中与 Y136X 处于完全连锁不平衡状态。他们报告了一名日本 KIDAD 患者（ 148210 ），她从未受影响的母亲那里继承了 G45E 突变，母亲是 G45E/Y136X 等位基因的杂合子；然而，在患者中，Y136X 突变丢失了。Ogawa 等人提出，纯合子或复合杂合子中的 G45E/Y136X 突变会导致常染色体隐性非综合征性听力损失（2014） G45E/Y136X 突变导致 GJB2 基因产物的功能完全丧失。共转染实验和神经生物素摄取试验表明，Y136X 突变限制了 G45E 突变的致病作用。