结缔组织生长因子

布拉德汉姆等人（1991）描述了一种由人脐静脉内皮细胞产生的新型有丝分裂原，他们称之为结缔组织生长因子。该蛋白质与血小板衍生的生长因子（见190040）有关，从其 cDNA 预测为 349 个氨基酸、38-kD 的富含半胱氨酸的分泌蛋白质。

马丁内里等人（1992）鉴定了一个与在禽肾母细胞瘤中过度表达的 nov 原癌基因具有同源性并对应于 CTGF 基因的基因座。

通过对 Northern 印迹的分析，Kim 等人（1997）发现 CTGF 在广谱的人体组织中表达为 2.4-kb 的 mRNA。序列比对显示CTGF属于即刻早期基因组，在生长因子或某些癌基因诱导后表达（见164958）。即刻早期基因与胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）具有显着的序列同源性，并包含保守的 N 端 IGFBP 基序（参见 IGFBP7, 602867）。CTGF 与 IGFBPs 1-6 具有 28% 到 38% 的氨基酸同一性。

▼ 基因功能
------
金等人（1997）证明 CTGF 特异性结合胰岛素样生长因子（IGF），尽管亲和力相对较低。他们提出，即刻早期基因与 IGFBP7 一起构成了 IGFBP 基因的一个亚家族，其产物以低亲和力结合 IGF。

莫卡莱德等人（2016）对斑马鱼脊髓再生过程中上调的分泌因子进行了全基因组分析筛选，发现结缔组织生长因子 a（ctgfa）在参与初始桥接事件的神经胶质细胞中和周围被诱导。ctgfa 中的突变破坏了脊髓修复，转基因 ctgfa 过表达或人 CTGF 重组蛋白的局部递送加速了桥接和功能再生。莫卡莱德等人（2016）得出的结论是，他们的研究表明 CTGF 是刺激神经胶质桥接和自然脊髓再生的必要和充分条件。

▼ 测绘
------
马丁内里等人（1992）通过结合小鼠/人体细胞杂交和荧光原位杂交的研究，将 CTGF 基因分配到染色体 6q23.1。他们表明 CTGF 位于 MYB 的近端（ 189990 ）。

▼ 分子遗传学
------
丰塞卡等（2007）对 CTGF 基因启动子 G-945C（ rs6918698 ）的多态性进行基因分型，分2 组的 1,000 名受试者：第 1 组由 200 名系统性硬化症患者组成（ 181750）和 188 个对照科目；第 2 组由 300 名系统性硬化症患者和 312 名对照受试者组成。合并后的组约占英国系统性硬化症患者的 10%。GG 基因型在系统性硬化症患者中明显更常见于两组，联合组的优势比为 2.2（95% 置信区间，1.5 至 3.2；趋势 P 小于 0.001）。对合并系统性硬化症患者的分析显示 G 等位基因的纯合子与抗拓扑异构酶 I 抗体的存在（优势比，3.3；95% 置信区间，2.0 至 5.6；P 小于 0.001）和纤维化肺泡炎之间存在显着关联（优势比，3.1；95% 置信区间，1.9 到 5.0；P 小于 0.001）。丰塞卡等（2007）观察到用胞嘧啶替代鸟嘌呤会产生转录调节因子 Sp1 和 Sp3 的结合位点。C 等位基因对 Sp3 具有高亲和力，并且与转录活性严重降低有关。染色质免疫沉淀测定显示该区域的 Sp1 与 Sp3 结合比率发生显着变化，证明了体内功能相关性。丰塞卡等（2007）得出结论，G-945C 取代抑制 CTGF 转录，-945G 等位基因与系统性硬化症的易感性显着相关。

肝肠血吸虫病由 2 种蠕虫引起：日本血吸虫流行于亚洲，曼氏血吸虫流行于非洲和南美洲。5% 到 10% 的血吸虫感染个体会发生肝纤维化，并且受到染色体 6q23（SM2; 604201 ）上含有 IFNGR1（ 107470 ）和 CTGF 基因的基因座的影响。德森等人（2009）发现靠近 CTGF 基因的 SNP rs9402373与感染 S. japonicum 的中国渔民和农民以及感染 S. mansoni 的苏丹和巴西患者的严重肝纤维化有关（P = 2 x 10（-6）；OR = 2.01）。另一个 SNP，rs1256196也与 CTGF 非常接近，与中国和苏丹个体的严重纤维化孤立相关（P = 6 x 10（-4）；OR = 1.94）。的SNP的荟萃分析确定的CC基因型rs9402373和TT基因型rs1256196与疾病相关联。计算机分析和 EMSA 实验表明，SNP 影响核因子结合，表明它们可能会改变基因转录或转录本稳定性。德森等人（2009）提出rs9402373和rs1256196可能是预测疾病进展和确定肝纤维化发展的关键步骤的标志物。

有关 CTGF 基因变异与糖尿病肾病之间可能关联的讨论，请参阅 MVCD1（ 603933 ）。

▼ 动物模型
------
中西等人（2001）产生了在小鼠 XI 型胶原蛋白（见120280）启动子控制下过表达 CTGF 的转基因小鼠。胚胎和新生儿生长正常，但转基因小鼠在出生后几个月内表现出侏儒症。X射线分析显示，与正常小鼠相比，它们的骨密度降低。中西等人（2001）得出结论，CTGF 的过度表达会影响软骨内骨化的某些步骤。此外，转基因小鼠的睾丸比正常人小得多，生育能力受到影响，表明CTGF也可能调节睾丸的胚胎发育。

埃尔坎等人（2017）发现小鼠神经元中 Tsc1（ 605284 ）/Tsc2（ 191092 ）的缺失导致体外少突胶质细胞发育和体内少突胶质细胞髓鞘形成障碍。这些过程由神经元 Ctgf 介导，Ctgf 从 Tsc 缺陷神经元高度表达和分泌，并阻止少突胶质细胞的发育。Srf（ 600589 ）（Ctgf的转录调节因子）的表达也在 Tsc 缺陷神经元中降低。缺乏 Tsc1 的神经元中 Ctgf 的遗传消融可以改善髓鞘形成。电子显微镜分析表明，这种髓鞘形成的拯救是由髓鞘轴突数量的拯救引起的，而不是髓鞘厚度的变化。